Implikation UNkonventioneller T-Lymphozyten bei zystischer Fibrose (UNLOCK) (UNLOCk)

- Klinischer und wissenschaftlicher Hintergrund

Mukoviszidose ist gekennzeichnet durch funktionelle Anomalien im Membrankanal des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), was zu einer Abnahme der mukoziliären Clearance, wiederkehrenden Infektionen und Entzündungen der Atemwege führt. Dieser entzündliche Prozess in der Atemwegsschleimhaut ist anhaltend, unkontrolliert, aber paradoxerweise unwirksam für die Entfernung von Krankheitserregern. Neutrophile werden durch proinflammatorische Mediatoren wie IL-17 chronisch in die Atemwegsschleimhaut rekrutiert und tragen wahrscheinlich weitgehend zur Gewebeschädigung bei. Die vorgeschalteten Mechanismen, die an dieser fehlregulierten und anhaltenden Immunantwort beteiligt sind, sind jedoch nicht gut verstanden.

In diesem Zusammenhang ist die Suche nach neuen Kandidaten, die an dieser chronischen Entzündung beteiligt sein könnten, von entscheidender Bedeutung, da es bis heute keine wirksame Behandlung zur Modulation der Immunantwort bei CF gibt. Um dem entgegenzuwirken, sollte eine heterogene Subpopulation von T-Lymphozyten, die als „unkonventionelle T-Zellen“ (UTC) bezeichnet wird, größere Aufmerksamkeit verdienen. Diese Zellen umfassen natürliche Killer-T (NKT)-Zellen, Schleimhaut-assoziierte invariante T-Zellen (MAIT-Zellen) und γδ-T-Zellen. Die Forscher glauben, dass diese Zellen für zukünftige Immuninterventionen in der CF-Immunpathologie von entscheidender Bedeutung sein könnten. Erstens spielt UTC eine Schlüsselrolle bei der Orchestrierung der nachfolgenden angeborenen und adaptiven Immunantworten. Ihre entscheidende Rolle beim Aufbau der Wirtsverteidigung während einer Infektion wurde von den Forschern und anderen in verschiedenen experimentellen Modellen demonstriert. Bemerkenswerterweise ist ihre zentrale Rolle für die IL-17-gesteuerte Rekrutierung von Neutrophilen während einer akuten Lungeninfektion gut dokumentiert. Zweitens sind sie mit zahlreichen Regulations- und Effektoreigenschaften ausgestattet. Drittens etabliert sich UTC hauptsächlich an Schleimhautstellen, einschließlich der Lunge. Schließlich werden diese Zellen bereits für therapeutische Interventionen untersucht (hauptsächlich in der Onkologie, mit laufenden klinischen Studien der Phasen I und II). Bis heute sind jedoch Daten in Bezug auf die Auswirkungen und das Verhalten von UTC während Mukoviszidose äußerst begrenzt und vorläufig.

Die Hypothese ist, dass angesichts der UTC-Eigenschaften ihre Funktionen und ihr Verhalten bei CF verändert sind und diese Zellen daher an anhaltenden Entzündungen und einer schlechten Reaktion auf Infektionen beteiligt sein könnten.

- Ziel der Studie: Ziel ist es, UTC-Eigenschaften und -Funktionen bei zystischer Fibrose anhand von Blut- und Sputumproben von CF-Patienten in Korrelation mit umfassenden klinischen und mikrobiologischen Daten zu untersuchen.

- Design:

Dies ist eine prospektive explorative monozentrische Studie mit erwachsenen CF-Patienten, die am Universitätskrankenhaus von Tours, Frankreich, nachuntersucht werden.

Teilnehmerzahl: 80

- Interventionen und Analysen:

Für jeden eingeschlossenen Patienten beträgt die Studiendauer 18 Monate, in denen Blut- und Sputumproben analysiert werden 1/ aus Routinetests, die im Steady-State während der jährlichen Kontroll- und Nachuntersuchungen durchgeführt wurden, und 2/ aus Tests, die während der Behandlung akuter Exazerbationen durchgeführt wurden im Krankenhaus oder ambulant. Die Aufnahme in diese Studie erfordert keine zusätzliche medizinische oder biologische Untersuchung im Vergleich zur üblichen Nachsorge. Jeder Blut- oder Sputumtest, der während der Nachuntersuchung oder Behandlung durchgeführt wird, führt zu zusätzlichen Proben für die Forschung.

Klinische Parameter werden erfasst, einschließlich klinischer Status (Exazerbation oder nicht), mikrobieller Status, Lungenfunktionstest, verwendete Medikamente wie CFTR-Modulatortherapien (Lucaftor Ivacaftor) oder Antibiotika.

UTC werden in Blut und Sputum unter Verwendung eines durchflusszytometrischen Ansatzes untersucht, um ihre relative Häufigkeit, ihr Aktivierungs-/Inhibitionsprofil und ihre Funktionen (Zytokinproduktion und zytotoxische Fähigkeit) zu bewerten. In einigen Fällen wird eine intrazelluläre Färbung durchgeführt, um die Zytokinproduktion und/oder die Transkriptionsfaktorexpression zu beurteilen. Funktionen unkonventioneller T-Zellen werden auch nach Ex-vivo-Stimulation an gereinigter Population durchgeführt (Zellsortierung). Zytokinspiegel und transkriptomische Analysen werden auch an Blutproben durchgeführt. Es wird eine Korrelation mit dem klinischen Status hergestellt, mit einem Längsvergleich über den Studienzeitraum für jeden Patienten und einem Vergleich mit den anderen Patienten und gesunden Freiwilligen.