Epätavanomaisten T-lymfosyyttien merkitys kystisessä fibroosissa (UNLOCk) (UNLOCk)

- Kliininen ja tieteellinen tausta

Kystiselle fibroosille on tunnusomaista funktionaaliset poikkeavuudet kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijän (CFTR) kalvokanavassa, mikä johtaa mukosiliaarisen puhdistuman vähenemiseen, toistuviin infektioihin ja hengitysteiden tulehdukseen. Tämä hengitysteiden limakalvon tulehdusprosessi on jatkuva, hallitsematon, mutta hieman paradoksaalisesti tehoton patogeenin puhdistumisessa. Neutrofiilit kerääntyvät kroonisesti hengitysteiden limakalvoon proinflammatoristen välittäjien, kuten IL-17:n, toimesta, ja ne vaikuttavat todennäköisesti suurelta osin kudosvaurioihin. Tähän säätelemättömään ja jatkuvaan immuunivasteeseen liittyviä ylävirran mekanismeja ei kuitenkaan tunneta hyvin.

Tässä yhteydessä uusien ehdokkaiden etsiminen, jotka voivat olla osallisena tähän krooniseen tulehdukseen, on kriittistä, koska tähän mennessä ei ole olemassa tehokasta hoitoa immuunivasteen moduloimiseksi CF:ssä. Tämän ratkaisemiseksi heterogeeniseen T-lymfosyyttien alapopulaatioon, jota kutsutaan "epätavallisiksi T-soluiksi" (UTC), tulisi kiinnittää enemmän huomiota. Nämä solut käsittävät Natural Killer T (NKT) -soluja, limakalvoon liittyviä muuttumattomia T-soluja (MAIT-soluja) ja yδ-T-soluja. Tutkijat uskovat, että nämä solut voivat olla tärkeitä tulevaisuuden immuuniinterventiossa CF-immunopatologiassa. Ensinnäkin UTC:llä on keskeinen rooli synnynnäisten ja mukautuvien immuunivasteiden järjestämisessä. Tutkijat ja muut ovat osoittaneet niiden keskeisen roolin isäntäpuolustuksen vahvistamisessa infektion aikana erilaisissa kokeellisissa malleissa. Erityisesti niiden keskeinen rooli IL-17-ohjattujen neutrofiilien rekrytoinnissa akuutin keuhkoinfektion aikana on hyvin dokumentoitu. Toiseksi niillä on lukuisia säätely- ja efektoriominaisuuksia. Kolmanneksi UTC:t asettavat asuinpaikan pääasiassa limakalvoille, mukaan lukien keuhkoihin. Lopuksi, näitä soluja on jo tutkittu terapeuttisten interventioiden osalta (pääasiassa onkologiassa, ja vaiheen I ja II kliiniset tutkimukset ovat käynnissä). Tähän mennessä tiedot UTC:n vaikutuksista ja käyttäytymisestä kystisen fibroosin aikana ovat kuitenkin erittäin rajallisia ja alustavia.

Hypoteesi on, että ottaen huomioon UTC-ominaisuudet, niiden toiminnot ja käyttäytyminen muuttuvat CF:ssä, ja näin ollen nämä solut voivat olla osallisena jatkuvassa tulehduksessa ja huonossa vasteessa infektioille.

- Tutkimuksen tavoite: Tavoitteena on tutkia UTC:n ominaisuuksia ja toimintoja kystisessä fibroosissa CF-potilaiden veri- ja yskösnäytteitä käyttäen korrelaatiossa kattavan kliinisen ja mikrobiologisen tiedon kanssa.

- Suunnittelu:

Tämä on tulevaisuuden kartoittava yhden keskuksen tutkimus, joka sisältää CF-potilaita, joita seurataan Toursin yliopistollisessa sairaalassa Ranskassa.

Osallistujamäärä: 80

- Interventiot ja analyysit:

Kutakin mukaan lukien potilasta kohden tutkimuksen kesto on 18 kuukautta, jonka aikana veri- ja yskösnäytteet analysoidaan 1/ rutiinitesteistä, jotka on saatu vakaassa tilassa vuosittaisen tarkastuksen ja seurantatutkimuksen aikana ja 2/ hoidettujen akuuttien pahenemisvaiheiden aikana tehdyistä testeistä. sairaalassa tai avohoidossa. Tähän tutkimukseen osallistuminen ei lisää lääketieteellistä tai biologista tutkimusta verrattuna tavanomaiseen seurantaan. Jokainen seurantatutkimuksen tai hoitohoidon yhteydessä tehty veri- tai ysköskoe johtaa lisänäytteisiin tutkimusta varten.

Kliiniset parametrit kerätään, mukaan lukien kliininen tila (paheneminen tai ei), mikrobitila, keuhkojen toimintatesti, käytetyt lääkkeet, kuten CFTR-modulaattorihoidot (lumakaftori-ivakaftori) tai antibiootit.

UTC:tä tutkitaan veressä ja ysköksessä käyttämällä virtaussytometriaa, jotta voidaan arvioida niiden suhteellinen runsaus, aktivaatio/inhibitioprofiili ja toiminnot (sytokiinituotanto ja sytotoksinen kyky). Joissakin tapauksissa suoritetaan solunsisäinen värjäys sytokiinituotannon ja/tai transkriptiotekijän ilmentymisen arvioimiseksi. Epätavanomaisten T-solujen toiminnot suoritetaan myös ex vivo -stimulaation jälkeen puhdistetulle populaatiolle (solulajittelu). Verinäytteille tehdään myös sytokiinitason hiekan transkriptomianalyysejä. Korrelaatio tehdään kliinisen tilan kanssa, pitkittäisvertailulla kunkin potilaan tutkimusjakson ajalta sekä vertailua muihin potilaisiin ja terveisiin vapaaehtoisiin.