Transkraniel ultralydsterapi af essentiel tremor (ULTRABRAINTher)

Sammenhæng:

Essentiel tremor (ET) er den mest almindelige bevægelsesforstyrrelse, med en prævalens på 1-4% af den generelle befolkning. ET er karakteriseret ved en hurtig (6 og 12 Hz) attitude tremor med rytmiske svingninger af agonist- og antagonistmuskelgrupper. ET påvirker oftest de øvre lemmer, hovedet og stemmen, men kan involvere underekstremiteterne i alvorlige former. Rysten forværres med alderen: den strækker sig topografisk mod den proksimale ende af lemmerne. I svære former er lægemiddelbehandling ineffektiv, og tremor fører til nedsat autonomi.

ET skyldes dysfunktion af neurale netværk, herunder cerebellum, bulbar oliven, rød kerne og thalamus kerner. På thalamisk niveau er den ventrale mellemliggende thalamuskerne (VIM), et relæ af cerebellarbanerne, en nøglestruktur. Denne VIM-kerne modtager outputkanaler fra lillehjernen og projicerer massivt ind på den primære motoriske cortex, den endelige effektor af bevægelse. Hos mennesker har billeddannelsesundersøgelser vist involveringen af ​​disse cerebellar-thalamo-corticale kredsløb i patofysiologien af ​​tremor. Når lægemiddelbehandling er ineffektiv, og tremor er invaliderende, overvejes kirurgiske behandlinger. Dyb hjernestimulering er den mest anvendte reversible og modulable metode, der består i implantation af elektroderne i VIM. Patienterne er dog ofte ældre med meget komorbiditet. Hos disse patienter kan handlingen med invasiv neurokirurgi (neurostimulering) således være kontraindiceret (antikoagulationsbehandling) eller risikabelt. Desuden eksisterer de peroperative risici såsom hæmatom af infektion, selvom de er sjældne.

Som et alternativ til Deep Brain Stimulation (DBS) blev radiokirurgisk thalamotomi foreslået. Denne metode har ikke desto mindre flere store ulemper, såsom brugen af ​​radioaktive kilder, det faktum, at den dosis, der faktisk afgives under bestråling af patienten, ikke kan kontrolleres med hensyn til intensitet. På den anden side er den biologiske effekt på vævene ikke umiddelbar og pålægger en lang ventetid (adskillige måneder) for at vurdere effektiviteten af ​​behandlingen. Endelig er mange tilfælde af radionekrose blevet beskrevet med vigtige kliniske konsekvenser, dog forbigående i de fleste tilfælde.

I betragtning af de begrænsninger, der er forbundet med dyb hjernestimulering og gammakniv-thalamotomi, ville en ny metode til neuromodulation efterfulgt af skade uden indtrængning i hjernen repræsentere et betydeligt terapeutisk håb. Hos patienter, hvor der er planlagt behandling, ville præterapeutisk neuromodulation desuden bedre bestemme målet for behandlingen.

I denne sammenhæng blev ultralydsterapimetoden første gang testet med succes i 2013. Disse data antydede, at fordelen opnået med ensidig ultralydsbehandling muliggør en forbedring af tremor sammenlignelig med den, der opnås med dyb-hjerne-stimulering af VIM uden væsentlige bivirkninger. Nyere serier af undersøgelser bekræftede disse indledende resultater med ni undersøgelser med i alt 160 patienter. Disse undersøgelser har vist en signifikant klinisk forbedring med en komplikationshastighed, der anses for acceptabel af forfatterne (for det meste forbigående ataksi og hemi-chorea-hemiballisme). Antallet af bivirkninger er dog stadig ret højt, og metoden til målretning af læsionen er fortsat udfordrende. Nogle gange er det også svært at opnå den terapeutiske effekt.

Hovedformål:

Hovedformålet er evalueringen af ​​effektiviteten af ​​transkraniel ultralydsbehandling, dvs. effektiviteten af ​​VIM-læsionen produceret af HIFU på kontralateral tremor i øvre ekstremiteter i den 3-måneders procedure.

De sekundære mål er at evaluere:

• interessen for neuromodulation i ændringen af ​​det oprindeligt definerede mål
• relevansen af ​​effekten af ​​neuromodulation for forudsigelsen af ​​den endelige kliniske effekt efter 3 og 12 måneder på kontrollateral tremor i øvre ekstremitet ved læsionen
• Kliniske og accelerometer-medierede symptomatiske effekter produceret af ultralyds neuromodulering af VIM pr. procedure
• sikkerheden ved ultralydsbehandling (HIFU) indtil et år efter konstitutionen af ​​en unilateral læsion af den mellemliggende ventrale kerne (VIM) af thalamus.
• undersøgelsen af ​​sammenhængen mellem præcis størrelse og placering af den ultralydsinducerede læsion og ændringer i anatomisk og funktionel forbindelse og behandlingseffektivitet og bivirkninger.
• effektiviteten af ​​VIM-læsionen produceret af HIFU på tremor, der påvirker den kontralaterale øvre ekstremitet
• effektiviteten af ​​VIM-læsionen produceret af HIFU på den generelle sværhedsgrad af rysten
• effektiviteten af ​​HIFU VIM-skade på livskvaliteten for patienter med essentiel tremor
• det samlede kliniske indtryk af patienten med hensyn til sværhedsgrad og evolution sammenlignet med den præoperative tilstand
• virkningerne af HIFU-induceret VIM-skade på neurologiske funktioner på en global måde
• virkningerne af HIFU-induceret VIM-skade på kognitive funktioner
• virkningerne af VIM-læsionen produceret af HIFU på gang og balance
• Undersøgelsen af ​​de strukturelle og funktionelle modifikationer induceret af VIM-læsion ved hjælp af strukturel og funktionel MR og dens forbindelse med terapeutisk effekt.
• neuroanatomiske ændringer og anatomisk og funktionel forbindelse Formålet med supplerende undersøgelse: - MR-analyse i diffusionsspektroskopi: Forskerholdet vil teste modifikationen af ​​GABAerge og glutamaterge systemer i cerebellum og striatum hos TE-patienter før og efter behandling ved hjælp af en nyudviklet spektroskopisk MR sekvens ved neuroimaging forskningscenter for ICM (CENIR). Denne nye sekvens gør det muligt at måle signalet med højere opløsning i mindre voxels præcist placeret i putamen og cerebellar cortex, der indeholder repræsentationen af ​​lemmerne. Denne sekvens gør det også muligt at opnå et bedre signal i forhold til støjen end de konventionelle sekvenser. Forskerholdet vil afgøre, om påvisningen af ​​GABA/glutamat-abnormiteter, der er specifikke for hver region, gør det muligt at følge udviklingen af ​​patienterne før og efter ultralydsbehandlingen.

Hovedtrin i arbejdet Inden påbegyndelsen af ​​ultralydsbehandlingen vil Insightec-systemet blive installeret på Siemens PRISMA MRI på ICM, CENIR. Tilpasning af Insightec-systemet til Siemens-miljøet vil blive udført af Langevin Institute-teamet, Insightec-ingeniører og ICM-teamet. MR-sekvenserne, som er essentielle for behandlingen, vil blive optimeret og tilpasset dette nye miljø ved især at koncentrere sig om (i) korrektionen af ​​forvrængningerne i forbindelse med indføringen af ​​sonden og (ii) på forbedringen af Rumlig opløsning. Dette indledende arbejde vil blive udført på fantom- og sunde kontroller til anatomisk og temperatur-sekvensoptimering.

Femten patienter med ET vil blive inkluderet i undersøgelsen. Inklusionen og evalueringen af ​​patienter vil finde sted mellem 2 måneder og 2 uger før inklusionsbesøget. Dette besøg vil verificere inklusions- og ikke-inklusionskriterierne og give informations- og samtykkeformularen til forsøgspersonen. En vurdering af sværhedsgraden af ​​tremor vil blive foretaget ved hjælp af CRST-skalaen og elektromyografiske optagelser af den øvre lemmer koblet til funktionel MR.

En multimodal MR-scanning vil blive udført for målretning af interesseområdet. Der vil blive udført flere målretningsmetoder for at få en optimal definition af det anatomiske målområde. I anatomiske sekvenser, ud over traditionelle statistiske metoder, vil stereotaksisk målretning blive udført ved hjælp af det tredimensionelle og deformerbare histologiske atlas af basale ganglier. Dette atlas gør det muligt at tilpasse sig de anatomiske karakteristika for hver patient for specifikt at lokalisere dens VIM-kerne. Adskillige metoder baseret på diffusions-MRI-traktografi vil også blive testet: (i) målretning af dentato-rubro-thalamiske (DRT)-vejen, der forbinder cerebellum til den motoriske cortex via VIM; (ii) parcellation af thalamus ved brug af kortikal forbindelse og (iii) brug af de tilstødende veje af VIM (ML og PT), idet VIM er mellem disse veje. Funktionelle MR-baserede metoder vil også blive testet ved hjælp af funktionel aktiverings-MRI for at lokalisere netværket, hvis aktivitet er synkron med tremor elektromyografisk aktivitet i henhold til en tidligere udviklet metode.

Patienterne vil blive indlagt på neurokirurgisk afdeling i et døgn. Den stereotaktiske ramme vil blive fikseret på forsøgspersonens hoved i den neurokirurgiske afdeling på Pitié Salpêtrière under lokalbedøvelse. CT-scanningen vil blive udført. Derefter vil patienten blive overført til CENIR på ICM. Behandlingen vil foregå efter placering af den fokuserede ultralydshjelm på MR-sengen og montering af forsøgspersonen i MR med hjelmen.

I det første trin vil de tidligere definerede mål blive testet ved hjælp af neuro-modulation, der tillader en forbigående effekt (et par minutter). For hvert mål vil efterforskerteamet bestemme (i) dets effektivitetsniveau gennem den kliniske CRST-skala og elektromyografiske aktivitet af de øvre lemmer (med elektroder, der er kompatible med MRI-miljøet) og (ii) fraværet af bivirkninger (især, fravær af ipsilateral dystoni, fravær af dysartri, cerebellar ataksi, oculomotoriske forstyrrelser eller følsomhedsforstyrrelser). I et andet trin udføres en sidste læsion af meget lille størrelse (1,5x1,5x5 mm3) på det valgte mål efter neuromodulationen. Ablationsproceduren vil blive styret af termiske MR-sekvenser.

Besøgene af den kliniske kontrol, herunder MRI, vil finde sted på D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 og M24. Besøgene vil omfatte generel fysisk undersøgelse, indsamling af aktuelle behandlinger, indsamling af bivirkninger/hændelser, måling af sværhedsgraden af ​​tremor: CRST-skala, måling af livskvalitet: Short Form (36) Sundhedsundersøgelse: SF-36, vurdering af gangart og balance: Gang- og balanceskala: GABS, evaluering af kognitive funktioner, multimodal MR.