Przezczaszkowa ultradźwiękowa terapia drżenia samoistnego (ULTRABRAINTher)

Kontekst:

Drżenie samoistne (ET) jest najczęstszym zaburzeniem ruchowym, występującym u 1-4% populacji ogólnej. ET charakteryzuje się szybkim (6 i 12 Hz) drżeniem postawy z rytmicznymi oscylacjami agonistycznych i antagonistycznych grup mięśniowych. ET najczęściej dotyczy kończyn górnych, głowy i głosu, ale w ciężkich postaciach może obejmować kończyny dolne. Drżenie nasila się z wiekiem: rozszerza się topograficznie w kierunku bliższego końca kończyn. W ciężkich postaciach farmakoterapia jest nieskuteczna, a drżenie prowadzi do upośledzenia autonomii.

ET jest spowodowane dysfunkcją sieci neuronowych, w tym móżdżku, oliwki opuszkowej, jądra czerwieni i jąder wzgórza. Na poziomie wzgórza kluczową strukturą jest brzuszne pośrednie jądro wzgórza (VIM), przekaźnik szlaków móżdżku. Ten rdzeń VIM odbiera kanały wyjściowe z móżdżku i masowo rzutuje na pierwotną korę ruchową, końcowy efektor ruchu. U ludzi badania obrazowe wykazały udział tych obwodów móżdżkowo-wzgórzowo-korowych w patofizjologii drżenia. Gdy leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne, a drżenie powoduje niepełnosprawność, rozważa się leczenie chirurgiczne. Głęboka stymulacja mózgu jest najczęściej stosowaną odwracalną i modulowalną metodą polegającą na wszczepieniu elektrod w OIR. Jednak pacjenci są często w podeszłym wieku z wieloma chorobami współistniejącymi. Dlatego u tych pacjentów czynność neurochirurgii inwazyjnej (neurostymulacja) może być przeciwwskazana (leczenie przeciwzakrzepowe) lub ryzykowna. Istnieje również ryzyko okołooperacyjne, takie jak krwiak lub infekcja, nawet jeśli są one rzadkie.

Jako alternatywę dla głębokiej stymulacji mózgu (DBS) zaproponowano radiochirurgiczną talamotomię. Ta metoda ma jednak kilka głównych wad, takich jak stosowanie źródeł radioaktywnych, fakt, że dawka rzeczywiście dostarczona podczas napromieniania pacjenta nie może być kontrolowana pod względem intensywności. Z drugiej strony biologiczny wpływ na tkanki nie jest natychmiastowy i wymusza długi czas oczekiwania (kilka miesięcy) na ocenę skuteczności zabiegu. Wreszcie, opisano wiele przypadków martwicy popromiennej z ważnymi konsekwencjami klinicznymi, chociaż w większości przypadków przejściowe.

Biorąc pod uwagę ograniczenia związane z głęboką stymulacją mózgu i talamotomią noża gamma, nowa metoda neuromodulacji, po której następuje uszkodzenie bez penetracji mózgu, stanowiłaby znaczną nadzieję terapeutyczną. Ponadto u pacjentów, u których planowane jest leczenie, przedterapeutyczna neuromodulacja lepiej określi cel leczenia.

W tym kontekście metoda terapii ultradźwiękowej została po raz pierwszy pomyślnie przetestowana w 2013 roku. Dane te sugerują, że korzyść uzyskana z jednostronnego leczenia ultradźwiękami pozwala na poprawę drżenia porównywalną z uzyskaną przy głębokiej stymulacji OIR bez znaczących skutków ubocznych. Nowsze serie badań potwierdziły te wstępne wyniki w dziewięciu badaniach z udziałem łącznie 160 pacjentów. Badania te wykazały znaczną poprawę kliniczną przy odsetku powikłań uznanym przez autorów za akceptowalny (głównie przejściowa ataksja i hemi-pląsawica-hemibalizm). Jednak liczba działań niepożądanych pozostaje nadal dość wysoka, a metoda celowania w zmiany nadal stanowi wyzwanie. Czasami trudno jest też uzyskać efekt terapeutyczny.

Głowny cel:

Głównym celem jest ocena skuteczności przezczaszkowego leczenia ultrasonograficznego, tj. skuteczności zmiany OIR wywołanej metodą HIFU na drżenie kończyny górnej po stronie przeciwnej w 3-miesięcznej procedurze.

Cele drugorzędne to ocena:

• zainteresowanie neuromodulacji zmianą wstępnie zdefiniowanego celu
• znaczenie wpływu neuromodulacji dla przewidywania ostatecznego efektu klinicznego po 3 i 12 miesiącach na drżenie kontrolno-obojczykowe kończyny górnej w miejscu uszkodzenia
• Kliniczne i zależne od akcelerometru efekty objawowe wywołane przez ultradźwiękową neuromodulację OIR według procedury
• bezpieczeństwa terapii ultradźwiękowej (HIFU) do roku po ukonstytuowaniu się jednostronnego uszkodzenia jądra brzusznego pośredniego (VIM) wzgórza.
• badanie zależności między dokładnym rozmiarem i lokalizacją zmiany wywołanej ultrasonografią a zmianami w łączności anatomicznej i funkcjonalnej oraz skutecznością leczenia i skutkami ubocznymi.
• skuteczność uszkodzenia OIR wywołanego metodą HIFU na drżenie przeciwległej kończyny górnej
• skuteczność uszkodzenia VIM wywołanego przez HIFU na ogólne nasilenie drżenia
• skuteczność urazu HIFU VIM na jakość życia pacjentów z drżeniem samoistnym
• ogólne wrażenie kliniczne pacjenta pod względem ciężkości i ewolucji w porównaniu ze stanem przedoperacyjnym
• wpływ urazu VIM wywołanego przez HIFU na funkcje neurologiczne w sposób globalny
• wpływ urazu VIM wywołanego przez HIFU na funkcje poznawcze
• wpływ uszkodzenia VIM wywołanego przez HIFU na chód i równowagę
• Badanie strukturalnych i funkcjonalnych modyfikacji wywołanych uszkodzeniem VIM za pomocą strukturalnego i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego oraz jego związek ze skutecznością terapeutyczną.
• zmiany neuroanatomiczne oraz łączność anatomiczna i funkcjonalna Cel badania pomocniczego: - Analiza MRI w spektroskopii dyfuzyjnej: Zespół badaczy przetestuje modyfikację układów GABAergicznych i glutaminergicznych móżdżku i prążkowia u pacjentów z TE przed i po leczeniu za pomocą nowo opracowanego spektroskopowego MRI sekwencji w centrum badań neuroobrazowania ICM (CENIR). Ta nowa sekwencja umożliwia pomiar sygnału o wyższej rozdzielczości w mniejszych wokselach precyzyjnie zlokalizowanych w skorupie i korze móżdżku zawierającej reprezentację kończyn. Sekwencja ta umożliwia również uzyskanie lepszego sygnału w odniesieniu do szumu niż sekwencje konwencjonalne. Zespół badaczy ustali, czy wykrycie nieprawidłowości GABA / glutaminianu specyficznych dla każdego regionu umożliwia śledzenie ewolucji pacjentów przed i po leczeniu ultradźwiękami.

Główne etapy pracy Przed rozpoczęciem leczenia ultradźwiękami system Insightec zostanie zainstalowany na Siemens PRISMA MRI w ICM, CENIR. Adaptacją systemu Insightec do środowiska Siemens zajmie się zespół Langevin Institute, inżynierowie Insightec oraz zespół ICM. Sekwencje MRI, które są niezbędne do leczenia, zostaną zoptymalizowane i dostosowane do tego nowego środowiska, koncentrując się w szczególności na (i) korekcji zniekształceń związanych z wprowadzeniem sondy oraz (ii) poprawie rozkład przestrzenny. Ta wstępna praca zostanie wykonana na kontrolach fantomowych i zdrowych w celu optymalizacji sekwencji anatomicznej i temperaturowej.

Badaniem zostanie objętych piętnastu pacjentów z drżeniem samoistnym. Włączenie i ocena pacjentów będzie miała miejsce od 2 miesięcy do 2 tygodni przed wizytą włączenia. Wizyta ta zweryfikuje kryteria włączenia i niewłączenia oraz dostarczy uczestnikowi informacje i formularz zgody. Ocena nasilenia drżenia zostanie przeprowadzona za pomocą skali CRST oraz zapisów elektromiograficznych kończyny górnej sprzężonych z czynnościowym rezonansem magnetycznym.

Przeprowadzony zostanie multimodalny skan MRI w celu ukierunkowania na obszar zainteresowania. Aby uzyskać optymalne zdefiniowanie docelowego obszaru anatomicznego, zostanie zastosowanych kilka metod celowania. W sekwencjach anatomicznych, oprócz tradycyjnych metod statystycznych, przeprowadzone zostanie celowanie stereotaktyczne z wykorzystaniem trójwymiarowego i odkształcalnego atlasu histologicznego zwojów podstawy. Ten atlas umożliwia dostosowanie się do cech anatomicznych każdego pacjenta w celu dokładnego zlokalizowania rdzenia VIM. Przetestowanych zostanie również kilka metod opartych na dyfuzyjnej traktografii MRI: (i) celowanie w szlak zębowo-rubro-wzgórzowy (DRT) łączący móżdżek z korą ruchową poprzez VIM; (ii) parcelacja wzgórza za pomocą połączeń korowych i (iii) wykorzystanie sąsiednich ścieżek VIM (ML i PT), przy czym VIM znajduje się pomiędzy tymi ścieżkami. Funkcjonalne metody oparte na MRI zostaną również przetestowane przy użyciu MRI aktywacji funkcjonalnej w celu zlokalizowania sieci, której aktywność jest zsynchronizowana z aktywnością elektromiograficzną drżenia, zgodnie z wcześniej opracowaną metodą.

Pacjenci będą hospitalizowani na oddziale neurochirurgii przez okres 24 godzin. Rama stereotaktyczna zostanie zamocowana na głowie pacjenta na oddziale neurochirurgii Pitié Salpêtrière w znieczuleniu miejscowym. Zostanie wykonana tomografia komputerowa. Następnie pacjent zostanie przekazany do CENIR-u w ICM. Zabieg odbędzie się po umieszczeniu hełmu skupionego ultradźwięku na łóżku MRI i zainstalowaniu pacjenta w MRI wraz z hełmem.

W pierwszym etapie zdefiniowane wcześniej cele zostaną przetestowane z wykorzystaniem neuromodulacji pozwalającej na uzyskanie efektu przejściowego (kilka minut). Dla każdego celu zespół badaczy określi (i) jego poziom skuteczności poprzez skalę kliniczną CRST i aktywność elektromiograficzną kończyn górnych (z elektrodami kompatybilnymi ze środowiskiem MRI) oraz (ii) brak skutków ubocznych (w szczególności brak dystonii po tej samej stronie, brak dyzartrii, ataksja móżdżkowa, zaburzenia okoruchowe lub zaburzenia czucia). W drugim etapie na wybranym celu po neuromodulacji zostanie wykonana ostateczna zmiana chorobowa o bardzo małych rozmiarach (1,5x1,5x5mm3). Procedura ablacji będzie kontrolowana sekwencjami termicznego rezonansu magnetycznego.

Wizyty kontroli klinicznej, w tym MRI, odbędą się w D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 i M24. Wizyty będą obejmować ogólne badanie przedmiotowe, zebranie aktualnych terapii, zebranie działań niepożądanych/zdarzeń, pomiar nasilenia drżenia: skala CRST, pomiar jakości życia: kwestionariusz skrócony (36) Ankieta zdrowotna: SF-36, ocena chodu i równowagi: Skala chodu i równowagi: GABS, ocena funkcji poznawczych, multimodalny MRI.