Transcraniële ultrasone therapie van essentiële tremor (ULTRABRAINTher)

Context:

Essentiële tremor (ET) is de meest voorkomende bewegingsstoornis, met een prevalentie van 1-4% van de algemene bevolking. ET wordt gekenmerkt door een snelle (6 en 12 Hz) houdingstremor met ritmische oscillaties van agonistische en antagonistische spiergroepen. ET treft meestal de bovenste ledematen, het hoofd en de stem, maar kan in ernstige vormen de onderste ledematen aantasten. De tremor verergert met de leeftijd: het strekt zich topografisch uit naar het proximale uiteinde van de ledematen. Bij ernstige vormen is medicamenteuze behandeling niet effectief en leidt tremor tot verminderde autonomie.

ET is te wijten aan disfunctie van neurale netwerken, waaronder het cerebellum, bulbaire olijf, rode kern en thalamuskernen. Op thalamisch niveau is de ventrale intermediaire thalamische kern (VIM), een relais van de cerebellaire paden, een sleutelstructuur. Deze VIM-kern ontvangt uitvoerkanalen van het cerebellum en projecteert massaal op de primaire motorcortex, de uiteindelijke effector van beweging. Bij mensen hebben beeldvormingsstudies de betrokkenheid van deze cerebellaire-thalamo-corticale circuits bij de pathofysiologie van tremor aangetoond. Wanneer medicamenteuze behandeling niet effectief is en tremor invaliderend is, worden chirurgische behandelingen overwogen. Diepe hersenstimulatie is de meest gebruikte omkeerbare en moduleerbare methode die bestaat uit implantatie van de elektroden in de VIM. Patiënten zijn echter vaak ouderen met veel comorbiditeit. Bij deze patiënten kan de handeling van invasieve neurochirurgie (neurostimulatie) dus gecontra-indiceerd zijn (antistollingsbehandeling) of riskant. Ook bestaan ​​de peroperatieve risico's zoals hematoom van infectie, ook al zijn ze zeldzaam.

Als alternatief voor Deep Brain Stimulation (DBS) werd radiochirurgische thalamotomie voorgesteld. Deze methode heeft niettemin een aantal grote nadelen, zoals het gebruik van radioactieve bronnen, het feit dat de daadwerkelijk toegediende dosis tijdens de bestraling van de patiënt niet qua intensiteit kan worden gecontroleerd. Aan de andere kant is het biologische effect op de weefsels niet onmiddellijk en vereist het een lange wachttijd (enkele maanden) om de doeltreffendheid van de behandeling te evalueren. Ten slotte zijn er veel gevallen van radionecrose beschreven met belangrijke klinische gevolgen, hoewel in de meeste gevallen van voorbijgaande aard.

Gezien de beperkingen die inherent zijn aan diepe hersenstimulatie en gammamesthalamotomie, zou een nieuwe methode van neuromodulatie gevolgd door letsel zonder penetratie in de hersenen een aanzienlijke therapeutische hoop vertegenwoordigen. Bovendien zou pretherapeutische neuromodulatie bij patiënten bij wie een behandeling is gepland, het doel van de behandeling beter kunnen bepalen.

In deze context werd de ultrasone therapiemethode voor het eerst met succes getest in 2013. Deze gegevens suggereerden dat het voordeel dat wordt verkregen met eenzijdige ultrasone behandeling een verbetering van de tremor mogelijk maakt die vergelijkbaar is met die verkregen met diepe hersenstimulatie van de VIM zonder significante bijwerkingen. Meer recente reeks onderzoeken bevestigden deze eerste resultaten met negen onderzoeken waarbij in totaal 160 patiënten betrokken waren. Deze onderzoeken hebben een significante klinische verbetering aangetoond met een complicatiegraad die door de auteurs als acceptabel wordt beschouwd (meestal voorbijgaande ataxie en hemi-chorea-hemiballisme). Het aantal nadelige effecten blijft echter nog steeds vrij hoog en de methode van de laesietargeting blijft een uitdaging. Ook is het soms moeilijk om het therapeutische effect te verkrijgen.

Hoofddoel:

Het hoofddoel is de evaluatie van de doeltreffendheid van transcraniële ultrageluidbehandeling, dwz de doeltreffendheid van de VIM-laesie geproduceerd door HIFU op contralaterale tremor van de bovenste extremiteiten in de procedure van 3 maanden.

De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van:

• het belang van neuromodulatie bij de verandering van het aanvankelijk gedefinieerde doelwit
• de relevantie van het effect van neuromodulatie voor de voorspelling van het uiteindelijke klinische effect na 3 en 12 maanden op controlaterale tremor van de bovenste ledematen bij de laesie
• Klinische en accelerometer-gemedieerde symptomatische effecten geproduceerd door ultrasone neuromodulatie van VIM per procedure
• de veiligheid van ultrageluidtherapie (HIFU) tot één jaar na het ontstaan ​​van een unilaterale laesie van de intermediaire ventrale nucleus (VIM) van de thalamus.
• de studie van de relaties tussen de precieze grootte en locatie van de door ultrageluid geïnduceerde laesie en veranderingen in anatomische en functionele connectiviteit en effectiviteit van de behandeling en bijwerkingen.
• de effectiviteit van de VIM-laesie geproduceerd door HIFU op tremor die de contralaterale bovenste extremiteit aantast
• de effectiviteit van de VIM-laesie geproduceerd door HIFU op de algehele ernst van de tremor
• de effectiviteit van HIFU VIM-letsel op de kwaliteit van leven van patiënten met essentiële tremor
• de algehele klinische indruk van de patiënt in termen van ernst en evolutie in vergelijking met de preoperatieve toestand
• de effecten van HIFU-geïnduceerde VIM-schade op neurologische functies op een wereldwijde manier
• de effecten van door HIFU geïnduceerd VIM-letsel op cognitieve functies
• de effecten van de VIM-laesie geproduceerd door HIFU op gang en evenwicht
• De studie van de structurele en functionele modificaties veroorzaakt door VIM-laesie met behulp van structurele en functionele MRI en het verband met therapeutische werkzaamheid.
• neuroanatomische veranderingen en anatomische en functionele connectiviteit Het doel van aanvullende studie: - MRI-analyse in diffusiespectroscopie: het onderzoeksteam zal de modificatie van GABAergische en glutamaterge systemen van het cerebellum en striatum testen bij TE-patiënten voor en na de behandeling met behulp van een nieuw ontwikkelde spectroscopische MRI sequentie in het onderzoekscentrum voor neuroimaging van de ICM (CENIR). Deze nieuwe sequentie maakt het mogelijk om het signaal met hogere resolutie te meten in kleinere voxels die zich precies in het putamen en de cerebellaire cortex bevinden die de weergave van de ledematen bevatten. Deze sequentie maakt het ook mogelijk om een ​​beter signaal te verkrijgen met betrekking tot de ruis dan de conventionele sequenties. Het onderzoeksteam zal nagaan of de detectie van GABA/glutamaatafwijkingen die specifiek zijn voor elke regio, het mogelijk maakt om de evolutie van de patiënten voor en na de ultrasone behandeling te volgen.

Belangrijkste werkstappen Voordat met de ultrasone behandeling wordt begonnen, wordt het Insightec-systeem geïnstalleerd op de Siemens PRISMA MRI bij de ICM, CENIR. De aanpassing van het Insightec-systeem aan de Siemens-omgeving zal worden uitgevoerd door het team van het Langevin Institute, de ingenieurs van Insightec en het ICM-team. De MRI-sequenties, die essentieel zijn voor de behandeling, zullen worden geoptimaliseerd en aangepast aan deze nieuwe omgeving door zich met name te concentreren op (i) de correctie van de vervormingen die verband houden met het inbrengen van de sonde, en (ii) de verbetering van de ruimtelijke resolutie. Dit voorbereidende werk zal worden gedaan op de fantoom- en gezonde controles voor optimalisatie van de anatomische en temperatuursequentie.

Vijftien patiënten met ET zullen in de studie worden opgenomen. De opname en evaluatie van patiënten vindt plaats tussen 2 maanden en 2 weken voor het opnamebezoek. Dit bezoek zal de opname- en niet-opnamecriteria verifiëren en het informatie- en toestemmingsformulier aan de proefpersoon verstrekken. Een beoordeling van de ernst van tremor zal worden gemaakt met behulp van de CRST-schaal en elektromyografische opnames van de bovenste ledematen gekoppeld aan functionele MRI.

Er zal een multimodale MRI-scan worden uitgevoerd om het aandachtsgebied te bepalen. Er zullen verschillende richtmethoden worden uitgevoerd om een ​​optimale definitie van het anatomische doelgebied te verkrijgen. In anatomische sequenties zal, naast traditionele statistische methoden, stereotaxische targeting worden uitgevoerd met behulp van de driedimensionale en vervormbare histologische atlas van basale ganglia. Deze atlas maakt aanpassing aan de anatomische kenmerken van elke patiënt mogelijk om specifiek de VIM-kern te lokaliseren. Verschillende methoden gebaseerd op diffusie-MRI-tractografie zullen ook worden getest: (i) richten op de dentato-rubro-thalamische (DRT) route die het cerebellum verbindt met de motorische cortex via VIM; (ii) verkaveling van de thalamus met behulp van corticale connectiviteit en (iii) gebruik van de aangrenzende paden van de VIM (ML en PT), waarbij de VIM zich tussen deze paden bevindt. Functionele op MRI gebaseerde methoden zullen ook worden getest met behulp van functionele activerings-MRI om het netwerk te lokaliseren waarvan de activiteit synchroon loopt met tremor-elektromyografische activiteit volgens een eerder ontwikkelde methode.

Patiënten worden gedurende 24 uur opgenomen op de afdeling neurochirurgie. Het stereotactische frame wordt onder plaatselijke verdoving op het hoofd van de proefpersoon gefixeerd op de afdeling neurochirurgie van de Pitié Salpêtrière. De CT-scan wordt uitgevoerd. Daarna wordt de patiënt overgebracht naar CENIR op het ICM. De behandeling vindt plaats nadat de gefocusseerde echografiehelm op het MRI-bed is geplaatst en de proefpersoon met de helm in de MRI is geïnstalleerd.

In de eerste stap worden de eerder gedefinieerde doelen getest met behulp van neuromodulatie die een tijdelijk effect mogelijk maakt (enkele minuten). Voor elk doelwit zal het onderzoeksteam bepalen (i) het niveau van efficiëntie door middel van de CRST klinische schaal en elektromyografische activiteit van de bovenste ledematen (met elektroden die compatibel zijn met de MRI-omgeving) en (ii) de afwezigheid van bijwerkingen (in het bijzonder, afwezigheid van ipsilaterale dystonie, afwezigheid van dysartrie, cerebellaire ataxie, oculomotorische stoornissen of gevoeligheidsstoornissen). In een tweede stap zal een laatste laesie van zeer kleine omvang (1,5 x 1,5 x 5 mm3) worden uitgevoerd op het gekozen doelwit na de neuromodulatie. De ablatieprocedure wordt gecontroleerd door thermische MR-sequenties.

De bezoeken van de klinische controle, inclusief de MRI, vinden plaats op D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 en M24. De bezoeken omvatten algemeen lichamelijk onderzoek, verzameling van huidige behandelingen, verzameling van bijwerkingen/gebeurtenissen, meting van de ernst van tremor: CRST-schaal, meting van kwaliteit van leven: verkort formulier (36) Gezondheidsenquête: SF-36, beoordeling van het lopen en balans: Gait and Balance Scale: GABS, evaluatie van cognitieve functies, multimodale MRI.