Terapia por Ultrassom Transcraniano do Tremor Essencial (ULTRABRAINTher)

Contexto:

O tremor essencial (TE) é o distúrbio do movimento mais comum, com prevalência de 1-4% da população geral. O TE é caracterizado por um tremor de atitude rápido (6 e 12 Hz) com oscilações rítmicas de grupos musculares agonistas e antagonistas. A TE afeta mais frequentemente os membros superiores, a cabeça e a voz, mas pode envolver os membros inferiores em formas graves. O tremor piora com a idade: estende-se topograficamente em direção à extremidade proximal dos membros. Nas formas graves, o tratamento medicamentoso é ineficaz e o tremor leva ao comprometimento da autonomia.

ET é devido à disfunção de redes neurais, incluindo o cerebelo, oliva bulbar, núcleo vermelho e núcleos do tálamo. No nível talâmico, o núcleo talâmico intermediário ventral (VIM), um relé das vias cerebelares, é uma estrutura chave. Este núcleo VIM recebe canais de saída do cerebelo e se projeta maciçamente no córtex motor primário, o efetor final do movimento. Em humanos, estudos de imagem mostraram o envolvimento desses circuitos cerebelares-tálamo-corticais na fisiopatologia do tremor. Quando o tratamento medicamentoso é ineficaz e o tremor é incapacitante, os tratamentos cirúrgicos são considerados. A estimulação cerebral profunda é o método reversível e modulável mais utilizado, consistindo na implantação dos eletrodos no VIM. No entanto, os pacientes geralmente são idosos com muitas comorbidades. Assim, nesses pacientes, o ato de neurocirurgia invasiva (neuroestimulação) pode ser contraindicado (tratamento anticoagulante) ou arriscado. Além disso, os riscos peroperatórios como hematoma de infecção existem, mesmo que sejam raros.

Como alternativa à Estimulação Cerebral Profunda (DBS), foi proposta a talamotomia radiocirúrgica. Este método, no entanto, apresenta várias desvantagens importantes, como o uso de fontes radioativas, o fato de que a dose realmente entregue durante a irradiação do paciente não pode ser controlada em termos de intensidade. Por outro lado, o efeito biológico nos tecidos não é imediato e impõe um longo tempo de espera (vários meses) para avaliar a eficácia do tratamento. Finalmente, muitos casos de radionecrose têm sido descritos com consequências clínicas importantes, embora transitórias na maioria dos casos.

Dadas as limitações inerentes à estimulação cerebral profunda e à talamotomia com faca gama, um novo método de neuromodulação seguido de lesão sem penetração no cérebro representaria uma esperança terapêutica considerável. Além disso, em pacientes nos quais o tratamento é planejado, a neuromodulação pré-terapêutica determinaria melhor o alvo do tratamento.

Nesse contexto, o método de terapia ultrassônica foi testado pela primeira vez com sucesso em 2013. Esses dados sugerem que o benefício obtido com o tratamento unilateral com ultrassom permite uma melhora no tremor comparável à obtida com a estimulação cerebral profunda do VIM sem efeitos colaterais significativos. Séries de estudos mais recentes confirmaram esses resultados iniciais com nove estudos envolvendo 160 pacientes no total. Esses estudos mostraram uma melhora clínica significativa com uma taxa de complicação considerada aceitável pelos autores (principalmente ataxia transitória e hemi-coreia-hemibalismo) . No entanto, o número de efeitos adversos ainda é bastante alto e o método de direcionamento da lesão permanece desafiador. Além disso, às vezes é difícil obter o efeito terapêutico.

Objetivo principal:

O objetivo principal é a avaliação da eficácia do tratamento com ultrassom transcraniano, ou seja, a eficácia da lesão VIM produzida por HIFU no tremor da extremidade superior contralateral no procedimento de 3 meses.

Os objetivos secundários são avaliar:

• o interesse da neuromodulação na mudança do alvo inicialmente definido
• a relevância do efeito da neuromodulação para a previsão do efeito clínico final aos 3 e 12 meses no tremor de extremidade superior do controle lateral na lesão
• Efeitos sintomáticos clínicos e mediados por acelerômetro produzidos por neuromodulação ultrassônica de VIM por procedimento
• a segurança da terapia ultrassônica (HIFU) até um ano após a constituição de uma lesão unilateral do núcleo ventral intermediário (VIM) do tálamo.
• o estudo das relações entre tamanho e localização precisos da lesão induzida por ultrassom e mudanças na conectividade anatômica e funcional e eficácia do tratamento e efeitos colaterais.
• a eficácia da lesão VIM produzida por HIFU no tremor que afeta a extremidade superior contralateral
• a eficácia da lesão VIM produzida por HIFU na gravidade geral do tremor
• a eficácia da lesão HIFU VIM na qualidade de vida de pacientes com tremor essencial
• a impressão clínica geral do paciente em termos de gravidade e evolução em comparação com o estado pré-operatório
• os efeitos da lesão do VIM induzida por HIFU nas funções neurológicas de maneira global
• os efeitos da lesão VIM induzida por HIFU nas funções cognitivas
• os efeitos da lesão do VIM produzida pelo HIFU na marcha e no equilíbrio
• O estudo das modificações estruturais e funcionais induzidas pela lesão VIM usando ressonância magnética estrutural e funcional e sua relação com a eficácia terapêutica.
• alterações neuroanatômicas e conectividade anatômica e funcional O objetivo do estudo auxiliar: - Análise de ressonância magnética em espectroscopia de difusão: a equipe de pesquisadores testará a modificação dos sistemas GABAérgicos e glutamatérgicos do cerebelo e estriado em pacientes com TE antes e após o tratamento usando uma ressonância magnética espectroscópica recém-desenvolvida sequencial no centro de pesquisa em neuroimagem do ICM (CENIR). Essa nova sequência permite medir o sinal de maior resolução em voxels menores precisamente localizados no putâmen e no córtex cerebelar contendo a representação dos membros. Esta sequência também permite obter um sinal melhor em relação ao ruído do que as sequências convencionais. A equipe de pesquisadores vai determinar se a detecção de anormalidades de GABA/glutamato específicas para cada região permite acompanhar a evolução dos pacientes antes e depois do tratamento com ultrassom.

Principais etapas do trabalho Antes do início do tratamento de ultrassom, o sistema Insightec será instalado no Siemens PRISMA MRI no ICM, CENIR. A adaptação do sistema Insightec ao ambiente Siemens será realizada pela equipe do Instituto Langevin, engenheiros da Insightec e equipe ICM. As sequências de ressonância magnética, essenciais para o tratamento, serão otimizadas e adaptadas a este novo ambiente, concentrando-se em particular na (i) correção das distorções relacionadas à introdução da sonda e (ii) na melhoria do resolução espacial. Este trabalho preliminar será feito nos controles fantasma e saudável para otimização da sequência anatômica e de temperatura.

Quinze pacientes com TE serão incluídos no estudo. A inclusão e avaliação dos pacientes ocorrerá entre 2 meses e 2 semanas antes da visita de inclusão. Esta visita verificará os critérios de inclusão e não inclusão e fornecerá as informações e o termo de consentimento ao sujeito. Uma avaliação da gravidade do tremor será feita usando a escala CRST e registros eletromiográficos do membro superior acoplados à ressonância magnética funcional.

Uma ressonância magnética multimodal será realizada para direcionar a área de interesse. Vários métodos de direcionamento serão realizados para ter uma definição ideal da área anatômica alvo. Nas sequências anatômicas, além dos métodos estatísticos tradicionais, o direcionamento estereotáxico será realizado utilizando o atlas histológico tridimensional e deformável dos gânglios da base. Este atlas permite adaptar-se às características anatômicas de cada paciente para localizar especificamente seu núcleo VIM. Vários métodos baseados em tractografia de ressonância magnética de difusão também serão testados: (i) direcionamento da via dentato-rubro-talâmica (DRT) conectando o cerebelo ao córtex motor via VIM; (ii) parcelamento do tálamo usando conectividade cortical e (iii) uso das vias adjacentes do VIM (ML e PT), estando o VIM entre essas vias. Métodos baseados em ressonância magnética funcional também serão testados usando ressonância magnética de ativação funcional para localizar a rede cuja atividade é sincronizada com a atividade eletromiográfica do tremor de acordo com um método desenvolvido anteriormente.

Os pacientes serão internados no departamento de neurocirurgia por um período de 24 horas. A armação estereotáxica será fixada na cabeça do sujeito no departamento de neurocirurgia do Pitié Salpêtrière sob anestesia local. A tomografia computadorizada será realizada. Em seguida, o paciente será transferido para o CENIR no ICM. O tratamento ocorrerá após colocar o capacete de ultrassom focalizado na mesa de ressonância magnética e instalar o sujeito na ressonância magnética com o capacete.

Na primeira etapa, os alvos previamente definidos serão testados usando neuromodulação permitindo um efeito transitório (alguns minutos). Para cada alvo, a equipa de investigadores determinará (i) o seu nível de eficácia através da escala clínica CRST e da atividade eletromiográfica dos membros superiores (com elétrodos compatíveis com o ambiente de RM) e (ii) a ausência de efeitos secundários (em particular, ausência de distonia ipsilateral, ausência de disartria, ataxia cerebelar, distúrbios oculomotores ou distúrbios da sensibilidade). Em uma segunda etapa, uma lesão final de tamanho muito pequeno (1,5x1,5x5mm3) será realizada no alvo escolhido após a neuromodulação. O procedimento de ablação será controlado por sequências térmicas de RM.

As visitas do controle clínico, incluindo a ressonância magnética, ocorrerão nos dias D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 e M24. As visitas incluirão exame físico geral, coleta de tratamentos atuais, coleta de efeitos/eventos adversos, medição da gravidade do tremor: escala CRST, medição da qualidade de vida: Short Form (36) Health Survey: SF-36, avaliação da marcha e equilíbrio: Escala de Marcha e Equilíbrio: GABS, avaliação das funções cognitivas, ressonância magnética multimodal.