Thérapie par ultrasons transcrânienne du tremblement essentiel (ULTRABRAINTher)

Le contexte:

Le tremblement essentiel (ET) est le trouble du mouvement le plus courant, avec une prévalence de 1 à 4 % de la population générale. L'ET se caractérise par un tremblement d'attitude rapide (6 et 12 Hz) avec des oscillations rythmiques des groupes musculaires agonistes et antagonistes. La TE touche le plus souvent les membres supérieurs, la tête et la voix mais peut toucher les membres inférieurs dans les formes sévères. Le tremblement s'aggrave avec l'âge : il s'étend topographiquement vers l'extrémité proximale des membres. Dans les formes sévères, le traitement médicamenteux est inefficace et les tremblements entraînent une altération de l'autonomie.

L'ET est due à un dysfonctionnement des réseaux de neurones, notamment le cervelet, l'olive bulbaire, le noyau rouge et les noyaux du thalamus. Au niveau thalamique, le noyau thalamique intermédiaire ventral (VIM), relais des voies cérébelleuses, est une structure clé. Ce noyau VIM reçoit les canaux de sortie du cervelet et se projette massivement sur le cortex moteur primaire, l'effecteur final du mouvement. Chez l'homme, des études d'imagerie ont montré l'implication de ces circuits cérébelleux-thalamo-corticaux dans la physiopathologie du tremblement. Lorsque le traitement médicamenteux est inefficace et que le tremblement est invalidant, des traitements chirurgicaux sont envisagés. La stimulation cérébrale profonde est la méthode réversible et modulable la plus utilisée consistant en l'implantation des électrodes dans le VIM. Cependant, les patients sont souvent âgés avec beaucoup de comorbidité. Ainsi, chez ces patients, l'acte de neurochirurgie invasive (neurostimulation) peut être contre-indiqué (traitement anticoagulant) ou risqué. Aussi, les risques peropératoires tels que l'hématome d'infection existent, même s'ils sont rares.

Comme alternative à la stimulation cérébrale profonde (SCP), la thalamotomie radiochirurgicale a été proposée. Cette méthode présente néanmoins plusieurs inconvénients majeurs, tels que l'utilisation de sources radioactives, le fait que la dose réellement délivrée lors de l'irradiation du patient ne peut être contrôlée en intensité. En revanche, l'effet biologique sur les tissus n'est pas immédiat et impose un temps d'attente long (plusieurs mois) pour évaluer l'efficacité du traitement. Enfin, de nombreux cas de radionécrose ont été décrits avec des conséquences cliniques importantes, bien que transitoires dans la plupart des cas.

Compte tenu des limites inhérentes à la stimulation cérébrale profonde et à la thalamotomie au couteau gamma, une nouvelle méthode de neuromodulation suivie d'une lésion sans pénétration dans le cerveau représenterait un espoir thérapeutique considérable. De plus, chez les patients chez qui un traitement est prévu, une neuromodulation pré-thérapeutique permettrait de mieux déterminer la cible du traitement.

Dans ce contexte, la méthode de thérapie par ultrasons a été testée pour la première fois avec succès en 2013. Ces données suggèrent que le bénéfice obtenu avec un traitement unilatéral par ultrasons permet une amélioration du tremblement comparable à celle obtenue avec une stimulation cérébrale profonde du VIM sans effets secondaires significatifs. Des séries d'études plus récentes ont confirmé ces premiers résultats avec neuf études portant sur 160 patients au total. Ces études ont montré une amélioration clinique significative avec un taux de complication considéré comme acceptable par les auteurs (essentiellement ataxie transitoire et hémi-chorée-hémiballisme). Cependant, le nombre d'effets indésirables reste encore assez élevé et la méthode de ciblage des lésions reste difficile. De plus, il est parfois difficile d'obtenir l'effet thérapeutique.

Objectif principal:

L'objectif principal est l'évaluation de l'efficacité du traitement par ultrasons transcrâniens, c'est-à-dire l'efficacité de la lésion VIM produite par HIFU sur le tremblement du membre supérieur controlatéral dans la procédure de 3 mois.

Les objectifs secondaires sont d'évaluer :

• l'intérêt de la neuromodulation dans le changement de la cible initialement définie
• la pertinence de l'effet de la neuromodulation pour la prédiction de l'effet clinique final à 3 et 12 mois sur le tremblement controlatéral du membre supérieur au niveau de la lésion
• Effets symptomatiques cliniques et médiés par l'accéléromètre produits par la neuromodulation ultrasonore du VIM par procédure
• la sécurité de l'ultrasonothérapie (HIFU) jusqu'à un an après la constitution d'une lésion unilatérale du noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus.
• l'étude des relations entre la taille et la localisation précises de la lésion induite par les ultrasons et les modifications de la connectivité anatomique et fonctionnelle et l'efficacité du traitement et les effets secondaires.
• l'efficacité de la lésion VIM produite par HIFU sur le tremblement affectant le membre supérieur controlatéral
• l'efficacité de la lésion VIM produite par HIFU sur la sévérité globale du tremblement
• l'efficacité de la lésion HIFU VIM sur la qualité de vie des patients présentant un tremblement essentiel
• l'impression clinique globale du patient en termes de gravité et d'évolution par rapport à l'état préopératoire
• les effets des lésions VIM induites par HIFU sur les fonctions neurologiques de manière globale
• les effets des lésions VIM induites par HIFU sur les fonctions cognitives
• les effets de la lésion VIM produite par HIFU sur la marche et l'équilibre
• L'étude des modifications structurelles et fonctionnelles induites par la lésion VIM par l'IRM structurelle et fonctionnelle et son lien avec l'efficacité thérapeutique.
• changements neuroanatomiques et connectivité anatomique et fonctionnelle L'objectif de l'étude ancillaire : - Analyse IRM en spectroscopie de diffusion : L'équipe d'investigateurs testera la modification des systèmes GABAergiques et glutamatergiques du cervelet et du striatum chez les patients TE avant et après traitement à l'aide d'une IRM spectroscopique nouvellement développée séquence au centre de recherche en neuroimagerie de l'ICM (CENIR). Cette nouvelle séquence permet de mesurer le signal à plus haute résolution dans des voxels plus petits situés précisément dans le putamen et le cortex cérébelleux contenant la représentation des membres. Cette séquence permet également d'obtenir un meilleur signal vis-à-vis du bruit que les séquences classiques. L'équipe d'investigateurs déterminera si la détection d'anomalies GABA/glutamate spécifiques à chaque région permet de suivre l'évolution des patients avant et après le traitement par ultrasons.

Principales étapes de travail Avant le début du traitement par ultrasons, le système Insightec sera installé sur l'IRM Siemens PRISMA à l'ICM, CENIR. L'adaptation du système Insightec à l'environnement Siemens sera effectuée par l'équipe de l'Institut Langevin, les ingénieurs d'Insightec et l'équipe ICM. Les séquences IRM, indispensables au traitement, seront optimisées et adaptées à ce nouvel environnement en se concentrant notamment sur (i) la correction des distorsions liées à l'introduction de la sonde, et (ii) sur l'amélioration de la résolution spatiale. Ce travail préliminaire sera effectué sur les contrôles fantômes et sains pour l'optimisation des séquences anatomiques et thermiques.

Quinze patients atteints de TE seront inclus dans l'étude. L'inclusion et l'évaluation des patients auront lieu entre 2 mois et 2 semaines avant la visite d'inclusion. Cette visite vérifiera les critères d'inclusion et de non-inclusion et fournira le formulaire d'information et de consentement au sujet. Une évaluation de la sévérité du tremblement sera faite à l'aide de l'échelle CRST et d'enregistrements électromyographiques du membre supérieur couplés à une IRM fonctionnelle.

Une IRM multimodale sera réalisée pour le ciblage de la zone d'intérêt. Plusieurs méthodes de ciblage seront réalisées pour avoir une définition optimale de la zone anatomique cible. Dans les séquences anatomiques, en plus des méthodes statistiques classiques, un ciblage stéréotaxique sera réalisé à l'aide de l'atlas histologique tridimensionnel et déformable des ganglions de la base. Cet atlas permet de s'adapter aux caractéristiques anatomiques de chaque patient pour localiser précisément son noyau VIM. Plusieurs méthodes basées sur la tractographie par IRM de diffusion seront également testées : (i) le ciblage de la voie dentato-rubro-thalamique (DRT) reliant le cervelet au cortex moteur via le VIM ; (ii) parcellisation du thalamus à l'aide de la connectivité corticale et (iii) utilisation des voies adjacentes du VIM (ML et PT), le VIM étant entre ces voies. Des méthodes basées sur l'IRM fonctionnelle seront également testées en utilisant l'IRM d'activation fonctionnelle pour localiser le réseau dont l'activité est synchrone avec l'activité électromyographique du tremblement selon une méthode précédemment développée.

Les patients seront hospitalisés au service de neurochirurgie pour une durée de 24 heures. Le cadre stéréotaxique sera fixé sur la tête du sujet au service de neurochirurgie de la Pitié Salpêtrière sous anesthésie locale. Le scanner sera effectué. Ensuite, le patient sera transféré au CENIR à l'ICM. Le traitement aura lieu après avoir placé le casque à ultrasons focalisés sur le lit d'IRM et installé le sujet dans l'IRM avec le casque.

Dans un premier temps, les cibles préalablement définies seront testées par neuro-modulation permettant un effet transitoire (quelques minutes). Pour chaque cible, l'équipe d'investigateurs déterminera (i) son niveau d'efficacité à travers l'échelle clinique CRST et l'activité électromyographique des membres supérieurs (avec des électrodes compatibles avec l'environnement IRM) et (ii) l'absence d'effets secondaires (en particulier, absence de dystonie ipsilatérale, absence de dysarthrie, ataxie cérébelleuse, troubles oculomoteurs ou troubles de la sensibilité). Dans un second temps, une dernière lésion de très petite taille (1.5x1.5x5mm3) sera réalisée sur la cible choisie suite à la neuro-modulation. La procédure d'ablation sera contrôlée par des séquences IRM thermiques.

Les visites du contrôle clinique, y compris l'IRM auront lieu à J1, J7, M1, M2, M3, M6, M12 et M24. Les visites comprendront l'examen physique général, le recueil des traitements en cours, le recueil des effets/évènements indésirables, la mesure de la sévérité des tremblements : échelle CRST, la mesure de la qualité de vie : Short Form (36) Health Survey : SF-36, l'évaluation de la marche et équilibre : Gait and Balance Scale : GABS, évaluation des fonctions cognitives, IRM multimodale.