Transkranielle Ultraschalltherapie des essentiellen Tremors (ULTRABRAINTher)

Kontext:

Der essentielle Tremor (ET) ist die häufigste Bewegungsstörung mit einer Prävalenz von 1-4 % der Allgemeinbevölkerung. ET ist gekennzeichnet durch einen schnellen (6 und 12 Hz) Haltungstremor mit rhythmischen Oszillationen der agonistischen und antagonistischen Muskelgruppen. ET betrifft am häufigsten die oberen Gliedmaßen, den Kopf und die Stimme, kann aber in schweren Formen auch die unteren Gliedmaßen betreffen. Der Tremor verschlimmert sich mit zunehmendem Alter: Er breitet sich topografisch zum proximalen Ende der Gliedmaßen aus. In schweren Formen ist eine medikamentöse Behandlung unwirksam und Tremor führt zu einer Beeinträchtigung der Autonomie.

ET ist auf eine Fehlfunktion neuronaler Netzwerke zurückzuführen, einschließlich des Kleinhirns, der Bulbar Olive, des roten Kerns und der Thalamuskerne. Auf der Thalamusebene ist der ventrale intermediäre Thalamuskern (VIM), ein Relais der zerebellären Bahnen, eine Schlüsselstruktur. Dieser VIM-Kern empfängt Ausgangskanäle vom Kleinhirn und projiziert massiv auf den primären motorischen Kortex, den endgültigen Effektor der Bewegung. Beim Menschen haben Bildgebungsstudien die Beteiligung dieser zerebellar-thalamo-kortikalen Schaltkreise an der Pathophysiologie des Tremors gezeigt. Wenn die medikamentöse Behandlung unwirksam ist und der Tremor zu einer Behinderung führt, werden chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen. Die tiefe Hirnstimulation ist die am häufigsten verwendete reversible und modulierbare Methode, die in der Implantation der Elektroden im VIM besteht. Die Patienten sind jedoch oft älter und weisen viele Komorbiditäten auf. Daher kann bei diesen Patienten die invasive Neurochirurgie (Neurostimulation) kontraindiziert (Antikoagulationsbehandlung) oder riskant sein. Auch die peroperativen Risiken wie Infektionshämatome bestehen, auch wenn sie selten sind.

Als Alternative zur tiefen Hirnstimulation (THS) wurde die radiochirurgische Thalamotomie vorgeschlagen. Dieses Verfahren hat jedoch mehrere wesentliche Nachteile, wie zB die Verwendung radioaktiver Quellen, die Tatsache, dass die tatsächlich abgegebene Dosis während der Bestrahlung des Patienten hinsichtlich der Intensität nicht kontrolliert werden kann. Andererseits ist die biologische Wirkung auf das Gewebe nicht unmittelbar und erfordert eine lange Wartezeit (mehrere Monate), um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Schließlich wurden viele Fälle von Radionekrose mit bedeutenden klinischen Folgen beschrieben, obwohl sie in den meisten Fällen vorübergehend sind.

Angesichts der Einschränkungen, die der Tiefenhirnstimulation und der Gamma-Knife-Thalamotomie innewohnen, würde eine neue Methode der Neuromodulation, gefolgt von einer Verletzung ohne Penetration in das Gehirn, eine beträchtliche therapeutische Hoffnung darstellen. Darüber hinaus würde bei Patienten, bei denen eine Behandlung geplant ist, eine prätherapeutische Neuromodulation das Behandlungsziel besser bestimmen.

In diesem Zusammenhang wurde 2013 erstmals das Ultraschalltherapieverfahren erfolgreich erprobt. Diese Daten legten nahe, dass der erzielte Nutzen einer einseitigen Ultraschallbehandlung eine Verbesserung des Tremors vergleichbar mit der Tiefenhirnstimulation des VIM ohne signifikante Nebenwirkungen ermöglicht. Neuere Studienreihen bestätigten diese ersten Ergebnisse mit neun Studien mit insgesamt 160 Patienten. Diese Studien zeigten eine signifikante klinische Verbesserung mit einer von den Autoren als akzeptabel erachteten Komplikationsrate (meist transiente Ataxie und Hemi-Chorea-Hemiballismus) . Die Zahl der unerwünschten Wirkungen bleibt jedoch immer noch ziemlich hoch und die Methode des Läsions-Targeting bleibt herausfordernd. Außerdem ist es manchmal schwierig, die therapeutische Wirkung zu erzielen.

Hauptziel:

Das Hauptziel ist die Bewertung der Wirksamkeit der transkraniellen Ultraschallbehandlung, dh der Wirksamkeit der durch HIFU erzeugten VIM-Läsion beim kontralateralen Tremor der oberen Extremität im 3-Monats-Verfahren.

Die sekundären Ziele sind die Bewertung von:

• das Interesse der Neuromodulation an der Veränderung des ursprünglich definierten Ziels
• die Relevanz der Wirkung der Neuromodulation für die Vorhersage der endgültigen klinischen Wirkung nach 3 und 12 Monaten auf den kontrollierten Tremor der oberen Extremität an der Läsion
• Klinische und Akzelerometer-vermittelte symptomatische Wirkungen, die durch Ultraschall-Neuromodulation von VIM pro Verfahren erzeugt werden
• die Sicherheit der Ultraschalltherapie (HIFU) bis ein Jahr nach Entstehung einer einseitigen Läsion des intermediären ventralen Nucleus (VIM) des Thalamus.
• die Untersuchung der Beziehungen zwischen der genauen Größe und Lage der ultraschallinduzierten Läsion und Änderungen der anatomischen und funktionellen Konnektivität sowie der Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Behandlung.
• die Wirksamkeit der durch HIFU erzeugten VIM-Läsion bei Tremor, der die kontralaterale obere Extremität betrifft
• die Wirksamkeit der durch HIFU erzeugten VIM-Läsion auf die Gesamtschwere des Tremors
• die Wirksamkeit einer HIFU-VIM-Verletzung auf die Lebensqualität von Patienten mit essentiellem Tremor
• der klinische Gesamteindruck des Patienten in Bezug auf Schweregrad und Entwicklung im Vergleich zum präoperativen Zustand
• die Auswirkungen einer HIFU-induzierten VIM-Verletzung auf neurologische Funktionen in globaler Weise
• die Auswirkungen einer HIFU-induzierten VIM-Verletzung auf kognitive Funktionen
• die Auswirkungen der durch HIFU erzeugten VIM-Läsion auf Gang und Gleichgewicht
• Die Untersuchung der strukturellen und funktionellen Modifikationen, die durch eine VIM-Läsion induziert werden, unter Verwendung von struktureller und funktioneller MRT und ihre Verbindung mit der therapeutischen Wirksamkeit.
• neuroanatomische Veränderungen und anatomische und funktionelle Konnektivität Das Ziel der Zusatzstudie: - MRT-Analyse in der Diffusionsspektroskopie: Das Forscherteam wird die Modifikation der GABAergen und glutamatergen Systeme des Kleinhirns und Striatums bei TE-Patienten vor und nach der Behandlung mit einem neu entwickelten spektroskopischen MRT testen Sequenz am Neuroimaging Center of Research des ICM (CENIR). Diese neue Sequenz ermöglicht es, das Signal mit höherer Auflösung in kleineren Voxeln zu messen, die sich genau im Putamen und in der Kleinhirnrinde befinden, die die Darstellung der Gliedmaßen enthält. Diese Sequenz ermöglicht es auch, ein besseres Signal in Bezug auf das Rauschen zu erhalten als die herkömmlichen Sequenzen. Das Forscherteam wird feststellen, ob der Nachweis von GABA/Glutamat-Anomalien, die für jede Region spezifisch sind, es ermöglicht, die Entwicklung der Patienten vor und nach der Ultraschallbehandlung zu verfolgen.

Hauptarbeitsschritte Vor Beginn der Ultraschallbehandlung wird das Insightec-System auf dem Siemens PRISMA MRI im ICM, CENIR installiert. Die Anpassung des Insightec-Systems an die Siemens-Umgebung wird vom Langevin-Institutsteam, Insightec-Ingenieuren und dem ICM-Team durchgeführt. Die für die Behandlung wesentlichen MRT-Sequenzen werden optimiert und an diese neue Umgebung angepasst, indem man sich insbesondere auf (i) die Korrektur der mit der Sondeneinführung verbundenen Verzerrungen und (ii) auf die Verbesserung der räumliche Auflösung. Diese Vorarbeiten werden am Phantom und gesunden Kontrollen zur anatomischen und Temperaturverlaufsoptimierung durchgeführt.

Fünfzehn Patienten mit ET werden in die Studie aufgenommen. Die Aufnahme und Bewertung der Patienten erfolgt zwischen 2 Monaten und 2 Wochen vor dem Aufnahmebesuch. Bei diesem Besuch werden die Einschluss- und Nichteinschlusskriterien überprüft und dem Probanden das Informations- und Einwilligungsformular bereitgestellt. Eine Bewertung der Schwere des Tremors erfolgt anhand der CRST-Skala und elektromyographischer Aufzeichnungen der oberen Extremität in Verbindung mit funktioneller MRT.

Ein multimodaler MRT-Scan wird zur Ausrichtung des interessierenden Bereichs durchgeführt. Es werden mehrere Zielmethoden durchgeführt, um eine optimale Definition des anatomischen Zielbereichs zu erhalten. In anatomischen Sequenzen wird zusätzlich zu traditionellen statistischen Methoden ein stereotaktisches Targeting unter Verwendung des dreidimensionalen und deformierbaren histologischen Atlas der Basalganglien durchgeführt. Dieser Atlas ermöglicht die Anpassung an die anatomischen Merkmale jedes Patienten, um seinen VIM-Kern spezifisch zu lokalisieren. Außerdem werden mehrere Methoden getestet, die auf der Diffusions-MRT-Traktographie basieren: (i) Targeting des dentato-rubrotalamischen (DRT) Signalwegs, der das Kleinhirn über VIM mit dem motorischen Kortex verbindet; (ii) Parzellierung des Thalamus unter Verwendung kortikaler Konnektivität und (iii) Verwendung der angrenzenden Wege des VIM (ML und PT), wobei das VIM zwischen diesen Wegen liegt. Auf funktioneller MRT basierende Methoden werden auch getestet, indem funktionelle Aktivierungs-MRT verwendet wird, um das Netzwerk zu lokalisieren, dessen Aktivität synchron mit Tremor-Elektromyographie-Aktivität gemäß einer zuvor entwickelten Methode ist.

Die Patienten werden für einen Zeitraum von 24 Stunden in der Abteilung für Neurochirurgie stationär behandelt. Der stereotaktische Rahmen wird in der neurochirurgischen Abteilung der Pitié Salpêtrière unter örtlicher Betäubung am Kopf des Probanden befestigt. Der CT-Scan wird durchgeführt. Anschließend wird der Patient an das CENIR im ICM verlegt. Die Behandlung findet statt, nachdem der fokussierte Ultraschallhelm auf das MRT-Bett gelegt und das Subjekt mit dem Helm in das MRT eingesetzt wurde.

Im ersten Schritt werden die zuvor definierten Ziele mittels Neuromodulation getestet, die einen transienten Effekt (einige Minuten) ermöglicht. Für jedes Ziel bestimmt das Forscherteam (i) seinen Wirkungsgrad anhand der klinischen CRST-Skala und der elektromyografischen Aktivität der oberen Gliedmaßen (mit Elektroden, die mit der MRT-Umgebung kompatibel sind) und (ii) das Fehlen von Nebenwirkungen (insbesondere Fehlen von ipsilateraler Dystonie, Fehlen von Dysarthrie, zerebellärer Ataxie, okulomotorischen Störungen oder Sensibilitätsstörungen). In einem zweiten Schritt wird nach der Neuromodulation eine letzte sehr kleine Läsion (1,5 x 1,5 x 5 mm3) am ausgewählten Ziel vorgenommen. Der Ablationsvorgang wird durch thermische MR-Sequenzen kontrolliert.

Die Visiten der klinischen Kontrolle inkl. MRT finden an D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 und M24 statt. Die Besuche umfassen eine allgemeine körperliche Untersuchung, eine Sammlung aktueller Behandlungen, eine Sammlung unerwünschter Wirkungen / Ereignisse, eine Messung der Tremorschwere: CRST-Skala, eine Messung der Lebensqualität: Short Form (36) Health Survey: SF-36, eine Bewertung des Gangs und Gleichgewicht: Gang- und Gleichgewichtsskala: GABS, Bewertung kognitiver Funktionen, multimodale MRT.