Terapia ecografica transcranica del tremore essenziale (ULTRABRAINTher)

Contesto:

Il tremore essenziale (ET) è il disturbo del movimento più comune, con una prevalenza dell'1-4% della popolazione generale. L'ET è caratterizzato da un tremore di atteggiamento rapido (6 e 12 Hz) con oscillazioni ritmiche dei gruppi muscolari agonisti e antagonisti. Il TE colpisce più spesso gli arti superiori, la testa e la voce ma può coinvolgere gli arti inferiori nelle forme gravi. Il tremore peggiora con l'età: si estende topograficamente verso l'estremità prossimale degli arti. Nelle forme gravi, il trattamento farmacologico è inefficace e il tremore porta a una ridotta autonomia.

L'ET è dovuto alla disfunzione delle reti neurali tra cui il cervelletto, l'oliva bulbare, il nucleo rosso e i nuclei del talamo. A livello talamico, il nucleo talamico intermedio ventrale (VIM), un relè delle vie cerebellari, è una struttura chiave. Questo nucleo VIM riceve i canali di uscita dal cervelletto e si proietta massicciamente sulla corteccia motoria primaria, l'effettore finale del movimento. Nell'uomo, studi di imaging hanno dimostrato il coinvolgimento di questi circuiti cerebellare-talamo-corticali nella fisiopatologia del tremore. Quando il trattamento farmacologico è inefficace e il tremore è invalidante, vengono presi in considerazione trattamenti chirurgici. La stimolazione cerebrale profonda è la metodica reversibile e modulabile più utilizzata consistente nell'impianto degli elettrodi nel VIM. Tuttavia, i pazienti sono spesso anziani con molte comorbilità. Pertanto, in questi pazienti, l'atto di neurochirurgia invasiva (neurostimolazione) può essere controindicato (trattamento anticoagulante) o rischioso. Inoltre, i rischi peroperatori come l'ematoma dell'infezione esistono, anche se sono rari.

In alternativa alla Deep Brain Stimulation (DBS), è stata proposta la talamotomia radiochirurgica. Questo metodo presenta tuttavia alcuni grossi svantaggi, quali l'utilizzo di sorgenti radioattive, il fatto che la dose effettivamente erogata durante l'irradiazione del paziente non può essere controllata in termini di intensità. L'effetto biologico sui tessuti, invece, non è immediato e impone lunghi tempi di attesa (diversi mesi) per valutare l'efficacia del trattamento. Infine, sono stati descritti molti casi di radionecrosi con importanti conseguenze cliniche, anche se transitorie nella maggior parte dei casi.

Dati i limiti inerenti alla stimolazione cerebrale profonda e alla talamotomia gamma knife, un nuovo metodo di neuromodulazione seguito da lesioni senza penetrazione nel cervello rappresenterebbe una notevole speranza terapeutica. Inoltre, nei pazienti per i quali è previsto il trattamento, la neuromodulazione pre-terapeutica determinerebbe meglio l'obiettivo del trattamento.

In questo contesto il metodo dell'ultrasuonoterapia è stato sperimentato per la prima volta con successo nel 2013. Questi dati hanno suggerito che il beneficio ottenuto con il trattamento unilaterale con ultrasuoni consente un miglioramento del tremore paragonabile a quello ottenuto con la stimolazione cerebrale profonda del VIM senza effetti collaterali significativi. Serie di studi più recenti hanno confermato questi risultati iniziali con nove studi che hanno coinvolto 160 pazienti in totale. Questi studi hanno mostrato un significativo miglioramento clinico con un tasso di complicanze considerato accettabile dagli autori (per lo più atassia transitoria ed emi-corea-emiballismo). Tuttavia, il numero di effetti avversi rimane ancora piuttosto elevato e il metodo del targeting della lesione rimane impegnativo. Inoltre, a volte è difficile ottenere l'effetto terapeutico.

Obiettivo principale:

L'obiettivo principale è la valutazione dell'efficacia del trattamento ecografico transcranico, ovvero l'efficacia della lesione VIM prodotta da HIFU sul tremore dell'arto superiore controlaterale nella procedura di 3 mesi.

Gli obiettivi secondari sono di valutare:

• l'interesse della neuromodulazione nel cambiamento del target inizialmente definito
• la rilevanza dell'effetto della neuromodulazione per la previsione dell'effetto clinico finale a 3 e 12 mesi sul tremore dell'arto superiore controlaterale alla lesione
• Effetti sintomatici mediati dalla clinica e dall'accelerometro prodotti dalla neuromodulazione ecografica del VIM per procedura
• la sicurezza dell'ultrasuonoterapia (HIFU) fino ad un anno dopo la costituzione di una lesione unilaterale del nucleo ventrale intermedio (VIM) del talamo.
• lo studio delle relazioni tra dimensione precisa e posizione della lesione indotta da ultrasuoni e cambiamenti nella connettività anatomica e funzionale ed efficacia del trattamento ed effetti collaterali.
• l'efficacia della lesione VIM prodotta da HIFU sul tremore che colpisce l'estremità superiore controlaterale
• l'efficacia della lesione VIM prodotta da HIFU sulla severità complessiva del tremore
• l'efficacia della lesione HIFU VIM sulla qualità della vita dei pazienti con tremore essenziale
• l'impressione clinica complessiva del paziente in termini di gravità ed evoluzione rispetto allo stato preoperatorio
• gli effetti della lesione VIM indotta da HIFU sulle funzioni neurologiche in modo globale
• gli effetti della lesione VIM indotta da HIFU sulle funzioni cognitive
• gli effetti della lesione VIM prodotta da HIFU sull'andatura e sull'equilibrio
• Lo studio delle modificazioni strutturali e funzionali indotte dalla lesione VIM mediante MRI strutturale e funzionale e il suo legame con l'efficacia terapeutica.
• cambiamenti neuroanatomici e connettività anatomica e funzionale L'obiettivo dello studio accessorio: - Analisi MRI nella spettroscopia di diffusione: il team di ricercatori testerà la modifica dei sistemi GABAergico e glutamatergico del cervelletto e dello striato nei pazienti con TE prima e dopo il trattamento utilizzando una risonanza magnetica spettroscopica di nuova concezione sequenza presso il centro di ricerca di neuroimmagini dell'ICM (CENIR). Questa nuova sequenza permette di misurare il segnale ad alta risoluzione in voxel più piccoli localizzati precisamente nel putamen e nella corteccia cerebellare contenente la rappresentazione degli arti. Questa sequenza permette inoltre di ottenere un segnale migliore rispetto al rumore rispetto alle sequenze convenzionali. Il team di ricercatori determinerà se il rilevamento di anomalie GABA / glutammato specifiche per ciascuna regione consente di seguire l'evoluzione dei pazienti prima e dopo il trattamento ecografico.

Principali fasi di lavoro Prima dell'inizio del trattamento a ultrasuoni, il sistema Insightec sarà installato sul Siemens PRISMA MRI presso l'ICM, CENIR. L'adattamento del sistema Insightec all'ambiente Siemens sarà eseguito dal team del Langevin Institute, dagli ingegneri Insightec e dal team ICM. Le sequenze MRI, essenziali per il trattamento, saranno ottimizzate e adattate a questo nuovo ambiente concentrandosi in particolare su (i) la correzione delle distorsioni legate all'introduzione della sonda e (ii) sul miglioramento della risoluzione spaziale. Questo lavoro preliminare sarà svolto sui controlli phantom e sani per l'ottimizzazione delle sequenze anatomiche e di temperatura.

Quindici pazienti con TE saranno inclusi nello studio. L'inclusione e la valutazione dei pazienti avverrà tra 2 mesi e 2 settimane prima della visita di inclusione. Tale visita verificherà i criteri di inclusione e non inclusione e fornirà al soggetto l'informativa e il modulo di consenso. Verrà effettuata una valutazione della gravità del tremore utilizzando la scala CRST e le registrazioni elettromiografiche dell'arto superiore accoppiate alla risonanza magnetica funzionale.

Verrà eseguita una scansione MRI multimodale per il targeting dell'area di interesse. Verranno eseguiti diversi metodi di targeting per avere una definizione ottimale dell'area anatomica target. Nelle sequenze anatomiche, oltre ai tradizionali metodi statistici, verrà effettuato il targeting stereotassico utilizzando l'atlante istologico tridimensionale e deformabile dei gangli della base. Questo atlante consente di adattarsi alle caratteristiche anatomiche di ciascun paziente per localizzare in modo specifico il suo nucleo VIM. Saranno inoltre testati diversi metodi basati sulla trattografia MRI di diffusione: (i) targeting della via dentato-rubro-talamica (DRT) che collega il cervelletto alla corteccia motoria tramite VIM; (ii) parcellizzazione del talamo utilizzando la connettività corticale e (iii) uso dei percorsi adiacenti del VIM (ML e PT), essendo il VIM tra questi percorsi. Metodi basati sulla risonanza magnetica funzionale saranno anche testati utilizzando la risonanza magnetica di attivazione funzionale per localizzare la rete la cui attività è sincrona con l'attività elettromiografica del tremore secondo un metodo precedentemente sviluppato.

I pazienti saranno ricoverati nel reparto di neurochirurgia per un periodo di 24 ore. La cornice stereotassica sarà fissata sulla testa del soggetto nel reparto di neurochirurgia della Pitié Salpêtrière in anestesia locale. Verrà eseguita la TAC. Quindi, il paziente sarà trasferito al CENIR presso l'ICM. Il trattamento avverrà dopo aver posizionato il casco ad ultrasuoni focalizzati sul letto della risonanza magnetica e aver installato il soggetto nella risonanza magnetica con il casco.

Nella prima fase, i bersagli precedentemente definiti saranno testati utilizzando la neuromodulazione che consente un effetto transitorio (pochi minuti). Per ogni obiettivo, il team di ricercatori determinerà (i) il suo livello di efficienza attraverso la scala clinica CRST e l'attività elettromiografica degli arti superiori (con elettrodi compatibili con l'ambiente MRI) e (ii) l'assenza di effetti collaterali (in particolare, assenza di distonia omolaterale, assenza di disartria, atassia cerebellare, disturbi oculomotori o disturbi della sensibilità). In una seconda fase, verrà eseguita una lesione finale di dimensioni molto ridotte (1.5x1.5x5mm3) sul target prescelto dopo la neuromodulazione. La procedura di ablazione sarà controllata mediante sequenze RM termiche.

Le visite del controllo clinico, inclusa la risonanza magnetica, si svolgeranno su D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 e M24. Le visite includeranno esame fisico generale, raccolta dei trattamenti attuali, raccolta di effetti/eventi avversi, misurazione della gravità del tremore: scala CRST, misurazione della qualità della vita: Short Form (36) Health Survey: SF-36, valutazione dell'andatura ed equilibrio: Gait and Balance Scale: GABS, valutazione delle funzioni cognitive, MRI multimodale.