Транскраниальная ультразвуковая терапия эссенциального тремора (ULTRABRAINTher)

Контекст:

Эссенциальный тремор (ЭТ) является наиболее распространенным двигательным расстройством, встречающимся у 1-4% населения в целом. ЭТ характеризуется быстрым (6 и 12 Гц) тремором положения с ритмичными колебаниями групп мышц-агонистов и антагонистов. ЭТ чаще всего поражает верхние конечности, голову и голос, но в тяжелых формах может поражать и нижние конечности. С возрастом тремор усиливается: топографически распространяется в сторону проксимального конца конечностей. При тяжелых формах медикаментозное лечение малоэффективно и тремор приводит к нарушению самостоятельности.

ЭТ возникает из-за дисфункции нейронных сетей, включая мозжечок, бульбарную оливу, красное ядро ​​и ядра таламуса. На таламическом уровне ключевой структурой является вентральное промежуточное таламическое ядро ​​(VIM), реле мозжечковых путей. Это ядро ​​VIM получает выходные каналы от мозжечка и массово проецируется на первичную моторную кору, конечный эффектор движения. Исследования изображений у людей показали участие этих мозжечково-таламо-кортикальных цепей в патофизиологии тремора. Когда медикаментозное лечение неэффективно и тремор становится инвалидизирующим, рассматриваются хирургические методы лечения. Глубокая стимуляция мозга является наиболее часто используемым обратимым и модулируемым методом, заключающимся в имплантации электродов в ВИМ. Тем не менее, пациенты часто пожилые люди с большим количеством сопутствующих заболеваний. Таким образом, у этих пациентов акт инвазивной нейрохирургии (нейростимуляция) может быть противопоказан (антикоагулянтная терапия) или рискован. Кроме того, существуют пероперационные риски, такие как инфекционная гематома, даже если они встречаются редко.

В качестве альтернативы глубокой стимуляции мозга (DBS) была предложена радиохирургическая таламотомия. Тем не менее этот метод имеет ряд существенных недостатков, таких как использование радиоактивных источников, тот факт, что доза, фактически доставляемая при облучении пациента, не может контролироваться по интенсивности. С другой стороны, биологическое воздействие на ткани не является немедленным и требует длительного времени ожидания (несколько месяцев) для оценки эффективности лечения. Наконец, было описано много случаев радионекроза с важными клиническими последствиями, хотя в большинстве случаев преходящими.

Учитывая ограничения, присущие глубокой стимуляции мозга и таламотомии с помощью гамма-ножа, новый метод нейромодуляции с последующим повреждением без проникновения в мозг будет представлять значительную терапевтическую надежду. Кроме того, у пациентов, у которых планируется лечение, претерапевтическая нейромодуляция лучше определит цель лечения.

В этом контексте метод ультразвуковой терапии был впервые успешно испытан в 2013 году. Эти данные свидетельствуют о том, что польза, полученная при одностороннем ультразвуковом лечении, позволяет уменьшить тремор, сравнимый с тем, что достигается при глубокой стимуляции мозга VIM без значительных побочных эффектов. Более поздняя серия исследований подтвердила эти первоначальные результаты девятью исследованиями с участием 160 пациентов. Эти исследования показали значительное клиническое улучшение с частотой осложнений, которую авторы считают приемлемой (в основном транзиторная атаксия и гемихорея-гемибаллизм). Тем не менее, количество побочных эффектов остается все еще достаточно высоким, а метод нацеливания на поражение остается сложным. Также иногда сложно получить терапевтический эффект.

Главная цель:

Основной целью является оценка эффективности транскраниального ультразвукового лечения, т.е. эффективности поражения VIM, вызванного HIFU, при контралатеральном треморе верхней конечности в течение 3 месяцев.

Второстепенными целями являются оценка:

• заинтересованность нейромодуляции в изменении изначально заданной цели
• актуальность влияния нейромодуляции для прогнозирования конечного клинического эффекта через 3 и 12 мес на контрольный тремор верхних конечностей в месте поражения
• Клинические и опосредованные акселерометром симптоматические эффекты, вызванные ультразвуковой нейромодуляцией VIM на процедуру
• безопасность ультразвуковой терапии (HIFU) до одного года после образования одностороннего поражения промежуточного вентрального ядра (VIM) таламуса.
• изучение взаимосвязи между точным размером и расположением поражения, вызванного ультразвуком, и изменениями анатомической и функциональной связности, эффективностью лечения и побочными эффектами.
• эффективность поражения VIM, вызванного HIFU, при треморе, поражающем контралатеральную верхнюю конечность
• эффективность повреждения VIM, произведенного HIFU, на общую тяжесть тремора
• эффективность HIFU VIM-травмы на качество жизни пациентов с эссенциальным тремором
• общее клиническое впечатление о пациенте с точки зрения тяжести и эволюции по сравнению с дооперационным состоянием
• влияние HIFU-индуцированного повреждения VIM на неврологические функции в глобальном масштабе
• влияние HIFU-индуцированного повреждения VIM на когнитивные функции
• влияние поражения VIM, вызванного HIFU, на походку и равновесие
• Изучение структурно-функциональных изменений, вызванных поражением ВИМ, с использованием структурно-функциональной МРТ и их связи с терапевтической эффективностью.
• нейроанатомические изменения и анатомическая и функциональная связь Цель дополнительного исследования: - МРТ-анализ в диффузионной спектроскопии: группа исследователей проверит модификацию ГАМКергической и глутаматергической систем мозжечка и полосатого тела у пациентов с ТЭ до и после лечения с использованием недавно разработанной спектроскопической МРТ. секвенирование в центре нейровизуализации исследований ИКМ (ЦЕНИР). Эта новая последовательность позволяет измерять сигнал с более высоким разрешением в более мелких вокселях, точно расположенных в скорлупе и коре мозжечка, содержащих представление конечностей. Эта последовательность также позволяет получить лучший сигнал по отношению к шуму, чем обычные последовательности. Группа исследователей определит, позволяет ли обнаружение аномалий ГАМК/глутамата, специфичных для каждой области, проследить эволюцию пациентов до и после ультразвукового лечения.

Основные этапы работы Перед началом ультразвукового лечения система Insightec будет установлена ​​на Siemens PRISMA MRI в ИКМ ЦЕНИР. Адаптация системы Insightec к среде Siemens будет выполнена командой Langevin Institute, инженерами Insightec и командой ICM. Последовательности МРТ, которые необходимы для лечения, будут оптимизированы и адаптированы к этой новой среде, в частности, с концентрацией внимания на (i) исправлении искажений, связанных с введением зонда, и (ii) на улучшении Пространственное разрешение. Эта предварительная работа будет выполнена на фантомных и здоровых контролях для оптимизации анатомической и температурной последовательности.

В исследование будут включены пятнадцать пациентов с ЭТ. Включение и оценка пациентов будут проводиться за 2 месяца и 2 недели до визита для включения. В ходе этого визита будут проверены критерии включения и невключения, а также предоставлена ​​информация и форма согласия субъекту. Оценка тяжести тремора будет проводиться с использованием шкалы CRST и электромиографических записей верхней конечности в сочетании с функциональной МРТ.

Для нацеливания на интересующую область будет выполнено мультимодальное МРТ-сканирование. Будет выполнено несколько методов наведения для оптимального определения целевой анатомической области. В анатомических последовательностях, помимо традиционных статистических методов, стереотаксическое нацеливание будет осуществляться с использованием трехмерного и деформируемого гистологического атласа базальных ганглиев. Этот атлас позволяет адаптироваться к анатомическим особенностям каждого пациента, чтобы точно определить его ядро ​​VIM. Также будут протестированы несколько методов, основанных на диффузионной МРТ-трактографии: (i) нацеливание на дентаторно-руброталамический (DRT) путь, соединяющий мозжечок с моторной корой через VIM; (ii) парцеллирование таламуса с использованием кортикальной связи и (iii) использование соседних путей VIM (ML и PT), причем VIM находится между этими путями. Методы на основе функциональной МРТ также будут протестированы с использованием МРТ функциональной активации для обнаружения сети, активность которой синхронна с электромиографической активностью тремора, в соответствии с ранее разработанным методом.

Пациенты будут госпитализированы в отделение нейрохирургии на 24 часа. Стереотаксическая рама будет зафиксирована на голове пациента в нейрохирургическом отделении больницы Питье-Сальпетриер под местной анестезией. Будет проведена компьютерная томография. Затем пациент будет переведен в ЦЕНИР в ИКМ. Лечение будет происходить после размещения шлема сфокусированного ультразвука на кровати МРТ и установки субъекта в МРТ с помощью шлема.

На первом этапе будут проверены ранее определенные мишени с использованием нейромодуляции, обеспечивающей временный эффект (несколько минут). Для каждой мишени команда исследователей определит (i) уровень ее эффективности по клинической шкале CRST и электромиографической активности верхних конечностей (с электродами, совместимыми с МРТ-средой) и (ii) отсутствие побочных эффектов (в частности, отсутствие ипсилатеральной дистонии, отсутствие дизартрии, мозжечковой атаксии, глазодвигательных нарушений или нарушений чувствительности). На втором этапе после нейромодуляции на выбранной цели будет выполнено окончательное поражение очень маленького размера (1,5x1,5x5 мм3). Процедура абляции будет контролироваться последовательностями термальной МРТ.

Визиты клинического контроля, включая МРТ, состоятся в Д1, Д7, М1, М2, М3, М6, М12 и М24. Посещения будут включать общий медицинский осмотр, сбор данных о текущем лечении, сбор данных о побочных эффектах/событиях, измерение тяжести тремора: шкала CRST, измерение качества жизни: краткая форма (36) Медицинское обследование: SF-36, оценка походки и равновесие: Шкала походки и равновесия: GABS, оценка когнитивных функций, мультимодальная МРТ.