Terapia de ultrasonido transcraneal del temblor esencial (ULTRABRAINTher)

Contexto:

El temblor esencial (TE) es el trastorno del movimiento más común, con una prevalencia del 1-4% de la población general. La ET se caracteriza por un temblor de actitud rápido (6 y 12 Hz) con oscilaciones rítmicas de los grupos musculares agonistas y antagonistas. La ET afecta con mayor frecuencia a las extremidades superiores, la cabeza y la voz, pero puede afectar a las extremidades inferiores en formas graves. El temblor empeora con la edad: se extiende topográficamente hacia el extremo proximal de las extremidades. En las formas graves, el tratamiento farmacológico es ineficaz y el temblor conduce a un deterioro de la autonomía.

La ET se debe a la disfunción de las redes neuronales, incluidos el cerebelo, la oliva bulbar, el núcleo rojo y los núcleos del tálamo. A nivel talámico, el núcleo talámico intermedio ventral (VIM), un relevo de las vías del cerebelo, es una estructura clave. Este núcleo VIM recibe canales de salida del cerebelo y se proyecta masivamente sobre la corteza motora primaria, el efector final del movimiento. En humanos, los estudios de imagen han demostrado la participación de estos circuitos cerebelosos-tálamo-corticales en la fisiopatología del temblor. Cuando el tratamiento farmacológico es ineficaz y el temblor es incapacitante, se consideran tratamientos quirúrgicos. La estimulación cerebral profunda es el método reversible y modulable más utilizado que consiste en la implantación de los electrodos en el VIM. Sin embargo, los pacientes suelen ser ancianos con mucha comorbilidad. Así, en estos pacientes, el acto de neurocirugía invasiva (neuroestimulación) puede estar contraindicado (tratamiento anticoagulante) o arriesgado. Además, los riesgos peroperatorios como el hematoma o la infección existen, aunque son raros.

Como alternativa a la Estimulación Cerebral Profunda (DBS), se propuso la talamotomía radioquirúrgica. Sin embargo, este método tiene varias desventajas importantes, como el uso de fuentes radiactivas, el hecho de que la dosis realmente administrada durante la irradiación del paciente no puede controlarse en términos de intensidad. Por otro lado, el efecto biológico sobre los tejidos no es inmediato e impone un largo tiempo de espera (varios meses) para evaluar la efectividad del tratamiento. Finalmente, se han descrito muchos casos de radionecrosis con importantes consecuencias clínicas, aunque transitorias en la mayoría de los casos.

Dadas las limitaciones inherentes a la estimulación cerebral profunda y la talamotomía con bisturí de rayos gamma, un nuevo método de neuromodulación seguida de lesión sin penetración en el cerebro representaría una esperanza terapéutica considerable. Además, en pacientes en los que se planifique tratamiento, la neuromodulación preterapéutica determinaría mejor la diana del tratamiento.

En este contexto, el método de terapia ultrasónica se probó con éxito por primera vez en 2013. Estos datos sugirieron que el beneficio obtenido con el tratamiento ultrasónico unilateral permite una mejora en el temblor comparable a la obtenida con la estimulación cerebral profunda del VIM sin efectos secundarios significativos. Series de estudios más recientes confirmaron estos resultados iniciales con nueve estudios que involucraron a 160 pacientes en total. Estos estudios han mostrado una mejoría clínica significativa con una tasa de complicaciones considerada aceptable por los autores (principalmente ataxia transitoria y hemicorea-hemibalismo) . Sin embargo, el número de efectos adversos sigue siendo bastante alto y el método de focalización de la lesión sigue siendo un desafío. Además, a veces es difícil obtener el efecto terapéutico.

Objetivo principal:

El objetivo principal es la evaluación de la eficacia del tratamiento con ultrasonido transcraneal, es decir, la eficacia de la lesión VIM producida por HIFU sobre el temblor de la extremidad superior contralateral en el procedimiento de 3 meses.

Los objetivos secundarios son evaluar:

• el interés de la neuromodulación en el cambio de la diana inicialmente definida
• la relevancia del efecto de la neuromodulación para la predicción del efecto clínico final a los 3 y 12 meses sobre el temblor de la extremidad superior contralateral en la lesión
• Efectos sintomáticos clínicos y mediados por acelerómetro producidos por la neuromodulación ultrasónica de VIM por procedimiento
• la seguridad de la terapia con ultrasonido (HIFU) hasta un año después de la constitución de una lesión unilateral del núcleo ventral intermedio (VIM) del tálamo.
• el estudio de las relaciones entre el tamaño preciso y la ubicación de la lesión inducida por ultrasonido y los cambios en la conectividad anatómica y funcional y la eficacia del tratamiento y los efectos secundarios.
• la eficacia de la lesión VIM producida por HIFU sobre el temblor que afecta a la extremidad superior contralateral
• la eficacia de la lesión VIM producida por HIFU sobre la gravedad global del temblor
• la efectividad de la lesión HIFU VIM en la calidad de vida de los pacientes con temblor esencial
• la impresión clínica general del paciente en términos de gravedad y evolución en comparación con el estado preoperatorio
• los efectos de la lesión VIM inducida por HIFU en las funciones neurológicas de manera global
• los efectos de la lesión VIM inducida por HIFU en las funciones cognitivas
• los efectos de la lesión VIM producida por HIFU en la marcha y el equilibrio
• El estudio de las modificaciones estructurales y funcionales inducidas por la lesión de VIM mediante RM estructural y funcional y su relación con la eficacia terapéutica.
• cambios neuroanatómicos y conectividad anatómica y funcional El objetivo del estudio auxiliar: - Análisis de resonancia magnética en espectroscopia de difusión: el equipo de investigadores probará la modificación de los sistemas GABAérgico y glutamatérgico del cerebelo y el cuerpo estriado en pacientes con TE antes y después del tratamiento utilizando una resonancia magnética espectroscópica recientemente desarrollada secuencia en el centro de investigación de neuroimagen del ICM (CENIR). Esta nueva secuencia permite medir la señal de mayor resolución en vóxeles más pequeños ubicados precisamente en el putamen y la corteza cerebelosa que contiene la representación de las extremidades. Esta secuencia también permite obtener una mejor señal con respecto al ruido que las secuencias convencionales. El equipo de investigadores determinará si la detección de anomalías GABA/glutamato específicas de cada región permite seguir la evolución de los pacientes antes y después del tratamiento con ultrasonido.

Principales pasos de trabajo Antes del inicio del tratamiento de ultrasonido, el sistema Insightec se instalará en el PRISMA MRI de Siemens en el ICM, CENIR. La adaptación del sistema Insightec al entorno de Siemens estará a cargo del equipo del Instituto Langevin, los ingenieros de Insightec y el equipo de ICM. Las secuencias de resonancia magnética, que son esenciales para el tratamiento, se optimizarán y adaptarán a este nuevo entorno, centrándose en particular en (i) la corrección de las distorsiones relacionadas con la introducción de la sonda, y (ii) en la mejora de la resolucion espacial. Este trabajo preliminar se realizará en los controles fantasma y sano para la optimización de la secuencia anatómica y de temperatura.

Quince pacientes con TE serán incluidos en el estudio. La inclusión y evaluación de los pacientes se realizará entre 2 meses y 2 semanas antes de la visita de inclusión. Esta visita verificará los criterios de inclusión y no inclusión y proporcionará la información y el formulario de consentimiento al sujeto. Se realizará una valoración de la gravedad del temblor mediante la escala CRST y registros electromiográficos del miembro superior acoplados a RM funcional.

Se realizará una resonancia magnética multimodal para la orientación del área de interés. Se realizarán varios métodos de orientación para tener una definición óptima del área anatómica objetivo. En las secuencias anatómicas, además de los métodos estadísticos tradicionales, se realizará el targeting estereotáxico utilizando el atlas histológico tridimensional y deformable de ganglios basales. Este atlas permite adaptarse a las características anatómicas de cada paciente para localizar específicamente su núcleo VIM. También se probarán varios métodos basados ​​en la tractografía de resonancia magnética de difusión: (i) la orientación de la vía dentato-rubro-talámica (DRT) que conecta el cerebelo con la corteza motora a través de VIM; (ii) parcelación del tálamo usando conectividad cortical y (iii) uso de las vías adyacentes del VIM (ML y PT), estando el VIM entre estas vías. Los métodos basados ​​en resonancia magnética funcional también se probarán utilizando resonancia magnética de activación funcional para ubicar la red cuya actividad es sincrónica con la actividad electromiográfica de temblor de acuerdo con un método desarrollado previamente.

Los pacientes serán hospitalizados en el departamento de neurocirugía por un período de 24 horas. El marco estereotáctico se fijará en la cabeza del sujeto en el departamento de neurocirugía de Pitié Salpêtrière bajo anestesia local. Se realizará la tomografía computarizada. Luego, el paciente será trasladado al CENIR en el ICM. El tratamiento se llevará a cabo después de colocar el casco de ultrasonido enfocado en la cama de resonancia magnética e instalar al sujeto en la resonancia magnética con el casco.

En el primer paso, los objetivos previamente definidos se probarán mediante neuromodulación que permite un efecto transitorio (unos minutos). Para cada diana, el equipo de investigadores determinará (i) su nivel de eficacia a través de la escala clínica CRST y la actividad electromiográfica de los miembros superiores (con electrodos compatibles con el entorno de resonancia magnética) y (ii) la ausencia de efectos secundarios (en particular, ausencia de distonía ipsilateral, ausencia de disartria, ataxia cerebelosa, alteraciones oculomotoras o trastornos de la sensibilidad). En un segundo paso, se realizará una lesión final de tamaño muy pequeño (1,5x1,5x5mm3) en el objetivo elegido después de la neuromodulación. El procedimiento de ablación estará controlado por secuencias de RM térmica.

Las visitas de control clínico, incluida la resonancia magnética, se realizarán los días D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 y M24. Las visitas incluirán exploración física general, recogida de tratamientos actuales, recogida de efectos/eventos adversos, medición de la gravedad del temblor: escala CRST, medición de la calidad de vida: Short Form (36) Encuesta de Salud: SF-36, valoración de la marcha y equilibrio: Escala de Marcha y Equilibrio: GABS, evaluación de funciones cognitivas, resonancia magnética multimodal.