Transkraniell ultralydterapi av essensiell tremor (ULTRABRAINTher)

Kontekst:

Essensiell tremor (ET) er den vanligste bevegelsesforstyrrelsen, med en prevalens på 1-4 % av befolkningen generelt. ET er preget av en rask (6 og 12 Hz) holdningskjelving med rytmiske oscillasjoner av agonist- og antagonistmuskelgrupper. ET påvirker oftest de øvre lemmer, hodet og stemmen, men kan involvere underekstremitetene i alvorlige former. Skjelvingen forverres med alderen: den strekker seg topografisk mot den proksimale enden av lemmene. I alvorlige former er medikamentell behandling ineffektiv og skjelving fører til nedsatt autonomi.

ET skyldes dysfunksjon av nevrale nettverk inkludert lillehjernen, bulbar oliven, rød kjerne og thalamuskjerner. På thalamusnivå er den ventrale mellomliggende thalamuskjernen (VIM), et relé av cerebellarbanene, en nøkkelstruktur. Denne VIM-kjernen mottar utgangskanaler fra lillehjernen og projiserer massivt inn på den primære motoriske cortex, den endelige effektoren for bevegelse. Hos mennesker har avbildningsstudier vist involveringen av disse cerebellar-thalamo-kortikale kretsene i patofysiologien til tremor. Når medikamentell behandling er ineffektiv og tremor er invalidiserende, vurderes kirurgiske behandlinger. Dyp hjernestimulering er den mest brukte reversible og modulbare metoden som består i implantasjon av elektrodene i VIM. Pasienter er imidlertid ofte eldre med mye komorbiditet. Derfor, hos disse pasientene, kan handlingen med invasiv nevrokirurgi (nevrostimulering) være kontraindisert (antikoagulasjonsbehandling) eller risikabelt. Dessuten eksisterer de peroperative risikoene som hematom ved infeksjon, selv om de er sjeldne.

Som et alternativ til Deep Brain Stimulation (DBS) ble radiokirurgisk thalamotomi foreslått. Denne metoden har likevel flere store ulemper, som bruk av radioaktive kilder, det faktum at dosen som faktisk leveres under bestråling av pasienten ikke kan kontrolleres med tanke på intensitet. På den annen side er den biologiske effekten på vevene ikke umiddelbar og pålegger en lang ventetid (flere måneder) for å evaluere effektiviteten av behandlingen. Til slutt er mange tilfeller av radionekrose beskrevet med viktige kliniske konsekvenser, men forbigående i de fleste tilfeller.

Gitt begrensningene som ligger i dyp hjernestimulering og gammakniv-thalamotomi, vil en ny metode for nevromodulering etterfulgt av skade uten penetrering i hjernen representere et betydelig terapeutisk håp. I tillegg, hos pasienter der behandling er planlagt, vil pre-terapeutisk nevromodulering bedre bestemme målet for behandlingen.

I denne sammenhengen ble ultralydterapimetoden først testet med suksess i 2013. Disse dataene antydet at fordelen oppnådd med ensidig ultralydbehandling tillater en forbedring i skjelving sammenlignbar med den oppnådd med dyphjernestimulering av VIM uten signifikante bivirkninger. Nyere serier av studier bekreftet disse første resultatene med ni studier som involverte totalt 160 pasienter. Disse studiene har vist en signifikant klinisk forbedring med en komplikasjonsrate som er ansett som akseptabel av forfatterne (for det meste forbigående ataksi og hemi-chorea-hemiballisme). Imidlertid er antallet uønskede effekter fortsatt ganske høyt, og metoden for målretting av lesjon er fortsatt utfordrende. Noen ganger er det også vanskelig å oppnå den terapeutiske effekten.

Hovedoppgave:

Hovedmålet er evaluering av effekten av transkraniell ultralydbehandling, dvs. effekten av VIM-lesjonen produsert av HIFU på kontralateral tremor i øvre ekstremitet i 3-måneders prosedyren.

De sekundære målene er å evaluere:

• interessen for nevromodulasjon i endringen av det opprinnelig definerte målet
• relevansen av effekten av nevromodulering for prediksjon av den endelige kliniske effekten etter 3 og 12 måneder på kontrollateral tremor i øvre ekstremitet ved lesjonen
• Kliniske og akselerometermedierte symptomatiske effekter produsert av ultralydnevromodulering av VIM per prosedyre
• sikkerheten ved ultralydbehandling (HIFU) inntil ett år etter konstituering av en unilateral lesjon av den mellomliggende ventrale kjernen (VIM) i thalamus.
• studiet av forholdet mellom nøyaktig størrelse og plassering av den ultralydinduserte lesjonen og endringer i anatomisk og funksjonell tilkobling og behandlingseffektivitet og bivirkninger.
• effektiviteten til VIM-lesjonen produsert av HIFU på tremor som påvirker den kontralaterale øvre ekstremiteten
• effektiviteten til VIM-lesjonen produsert av HIFU på den generelle alvorlighetsgraden av skjelvingen
• effektiviteten av HIFU VIM-skade på livskvaliteten til pasienter med essensiell tremor
• det totale kliniske inntrykket av pasienten når det gjelder alvorlighetsgrad og evolusjon sammenlignet med preoperativ tilstand
• effekten av HIFU-indusert VIM-skade på nevrologiske funksjoner på en global måte
• effekten av HIFU-indusert VIM-skade på kognitive funksjoner
• effekten av VIM-lesjonen produsert av HIFU på gang og balanse
• Studiet av de strukturelle og funksjonelle modifikasjonene indusert av VIM-lesjon ved bruk av strukturell og funksjonell MR og dens forbindelse med terapeutisk effekt.
• nevroanatomiske endringer og anatomisk og funksjonell tilkobling Målet med tilleggsstudie: - MR-analyse i diffusjonsspektroskopi: Forskerteamet vil teste modifikasjonen av GABAergiske og glutamatergiske systemer i lillehjernen og striatum hos TE-pasienter før og etter behandling ved bruk av en nyutviklet spektroskopisk MR sekvens ved nevroimaging-senteret for forskning av ICM (CENIR). Denne nye sekvensen gjør det mulig å måle signalet med høyere oppløsning i mindre voksler nøyaktig plassert i putamen og cerebellar cortex som inneholder representasjonen av lemmene. Denne sekvensen gjør det også mulig å oppnå et bedre signal med hensyn til støyen enn de konvensjonelle sekvensene. Etterforskerteamet vil avgjøre om påvisning av GABA/glutamat-avvik som er spesifikke for hver region gjør det mulig å følge utviklingen til pasientene før og etter ultralydbehandlingen.

Hovedtrinn i arbeidet Før oppstart av ultralydbehandlingen vil Insightec-systemet installeres på Siemens PRISMA MRI ved ICM, CENIR. Tilpasning av Insightec-systemet til Siemens-miljøet vil bli utført av Langevin Institute-teamet, Insightec-ingeniører og ICM-teamet. MR-sekvensene, som er essensielle for behandlingen, vil bli optimert og tilpasset dette nye miljøet ved å konsentrere seg spesielt om (i) korrigering av forvrengningene knyttet til innføringen av sonden, og (ii) på forbedring av romlig oppløsning. Dette forarbeidet vil bli gjort på fantom- og sunne kontroller for anatomisk og temperatursekvensoptimalisering.

Femten pasienter med ET vil bli inkludert i studien. Inkludering og evaluering av pasienter vil skje mellom 2 måneder og 2 uker før inklusjonsbesøket. Dette besøket vil verifisere inkluderings- og ikke-inkluderingskriteriene og gi informasjonen og samtykkeskjemaet til personen. En vurdering av alvorlighetsgraden av tremor vil bli gjort ved å bruke CRST-skalaen og elektromyografiske registreringer av overekstremiteten koblet til funksjonell MR.

En multimodal MR-skanning vil bli utført for målretting av interesseområdet. Det vil bli utført flere målrettingsmetoder for å få en optimal definisjon av det anatomiske målområdet. I anatomiske sekvenser, i tillegg til tradisjonelle statistiske metoder, vil stereotaksisk målretting bli utført ved å bruke det tredimensjonale og deformerbare histologiske atlaset til basalganglier. Dette atlaset gjør det mulig å tilpasse seg de anatomiske egenskapene til hver pasient for å spesifikt lokalisere dens VIM-kjerne. Flere metoder basert på diffusjons-MR-traktografi vil også bli testet: (i) målretting av dentato-rubro-thalamiske (DRT)-banen som forbinder lillehjernen til den motoriske cortex via VIM; (ii) parsellering av thalamus ved bruk av kortikal tilkobling og (iii) bruk av de tilstøtende banene til VIM (ML og PT), VIM er mellom disse banene. Funksjonelle MR-baserte metoder vil også bli testet ved bruk av funksjonell aktiverings-MR for å lokalisere nettverket hvis aktivitet er synkron med tremor elektromyografisk aktivitet i henhold til en tidligere utviklet metode.

Pasientene vil være innlagt på nevrokirurgisk avdeling i et døgn. Den stereotaktiske rammen vil festes på forsøkspersonens hode i nevrokirurgisk avdeling i Pitié Salpêtrière under lokalbedøvelse. CT-skanningen vil bli utført. Deretter vil pasienten bli overført til CENIR ved ICM. Behandlingen vil foregå etter å ha plassert den fokuserte ultralydhjelmen på MR-sengen og montert motivet i MR med hjelmen.

I det første trinnet vil de tidligere definerte målene bli testet ved hjelp av nevromodulasjon som tillater en forbigående effekt (noen få minutter). For hvert mål vil etterforskerteamet bestemme (i) effektivitetsnivået gjennom CRST klinisk skala og elektromyografisk aktivitet av de øvre lemmer (med elektroder som er kompatible med MR-miljøet) og (ii) fraværet av bivirkninger (spesielt, fravær av ipsilateral dystoni, fravær av dysartri, cerebellar ataksi, oculomotoriske forstyrrelser eller sensitivitetsforstyrrelser). I et andre trinn vil en siste lesjon av svært liten størrelse (1,5x1,5x5 mm3) utføres på det valgte målet etter nevromodulasjonen. Ablasjonsprosedyren vil bli kontrollert av termiske MR-sekvenser.

Besøkene til den kliniske kontrollen, inkludert MR vil finne sted på D1, D7, M1, M2, M3, M6, M12 og M24. Besøkene vil omfatte generell fysisk undersøkelse, innsamling av aktuelle behandlinger, innsamling av uønskede effekter/hendelser, måling av alvorlighetsgraden av tremor: CRST-skala, livskvalitetsmåling: Kortskjema (36) Helseundersøkelse: SF-36, vurdering av gangart og balanse: Gang- og balanseskala: GABS, evaluering av kognitive funksjoner, multimodal MR.