Onapriston som præoperativ behandling for postmenopausale kvinder med hormonreceptor + og HER2- brystkræft (ONAWA)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt og underskrevet informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer i overensstemmelse med lokale regulatoriske krav før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

4. Postmenopausale kvinder defineret enten ved:

   1. Alder ≥60 eller
   2. Alder < 60 og amenoré i ≥ 12 måneder og plasmaniveauer af FSH og E2 i det postmenopausale område i henhold til lokale standarder eller
   3. Forudgående bilateral ooforektomi (28 dage før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen).

5. Histologisk bekræftet invasivt brystcarcinom kvalificeret til operation med alle følgende karakteristika:

   1. Primær tumordiameter på mindst 15 mm (cT1c-3) målt ved ultralyd (US).
   2. Ingen regionale lymfeknudemetastaser ved billeddiagnostik eller klinisk undersøgelse (cN0).
   3. ER-positiv og PgR-positivitet (ER+/PgR+), som vurderet lokalt, defineret af American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) kliniske retningslinjer.
   4. HER2-negativ status, som vurderet lokalt, defineret af American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   5. I tilfælde af multifokale tumorer (defineret som tilstedeværelsen af ​​to eller flere foci af cancer inden for samme brystkvadrant), skal den største læsion måles i mindst én dimension på minimum 15 mm pr. UL. Denne læsion vil blive udpeget som 'mål' læsion for alle efterfølgende evalueringer. ER+/PgR+ og HER2-negativ status skal dokumenteres i alle tumorfoci. Stedsmarkører bør placeres i hver tilgængelig læsion, selvom mastektomi er planlagt, for at lette korrekt tumorvurdering af patologen.
   6. Celler, der farves positive for Ki67 ≥ 15 % som lokalt vurderet.
   7. Tilgængelig præ-behandling formalin-fikseret paraffin-indlejret (FFPE) tumorprøve eller mulighed for at få en. Minimum prøvekrav er: mindst 2 tumorcylindre med en minimal vævsoverflade på 10 mm2, indeholdende ≥10 % tumorceller, nok til at opnå mindst 2 snit på 10 µm hver. Tumorcylinder vil være obligatorisk.
6. Ingen kliniske eller radiografiske tegn på fjernmetastaser (M0).

7. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på dag 1, defineret ved følgende:

   1. Neutrofiler (ANC ≥1500/μL).
   2. Hæmoglobin ≥9 g/dL (uden behov for transfusioner).
   3. Blodpladeantal ≥100000/μL.
   4. Serumalbumin ≥3 g/dL.

   5. Beregnet kreatininclearance på ≥ 60 mL/min baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed estimering:

      (140 - alder) x (vægt i kg) x 0,85 72 x (serumkreatinin i mg/dL).

   6. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for det terapeutiske område.
   7. Kalium, total Calcium (korrigeret for serumalbumin), Magnesium og Natrium med institutionelle normalgrænser eller korrigeret med normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin.
8. Evne til at sluge undersøgelsesmedicin og overholde undersøgelseskravene.
9. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.

Ekskluderingskriterier:

1. Inoperabel lokalt fremskreden eller inflammatorisk (dvs. trin III) brystkræft.
2. Metastatisk (stadie IV) brystkræft.
3. Invasiv bilateral eller multicentrisk brystkræft.
4. Patienter, der har behov for neoadjuverende kemoterapi eller øjeblikkelig kirurgisk indgreb.
5. Patienter, der har gennemgået sentinel-lymfeknudebiopsi eller tumorexcisionsbiopsi før undersøgelsesbehandling.
6. Tidligere malignitet inden for 3 år forud for randomisering, undtagen kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft eller tilstrækkeligt behandlet kræft i stadie I eller II, hvor patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission, eller anden kræftsygdom, som patienten har været sygdom af- gratis i 2 år.
7. Medfødt langt QT-syndrom eller screenings-QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder eller enhver klinisk signifikant hjerterytmeabnormitet.

8. Leverfunktionstest dokumenteret inden for screeningsperioden og på dag 1 i behandlingsperioden:

   d. Total bilirubin >1,5x den øvre normalgrænse (ULN), medmindre patienten har dokumenteret ikke-malign sygdom (f. Gilberts syndrom), for hvem konjugeret bilirubin skal være under ULN.

   e. AST og ALT >2,5x ULN. f. Alkalisk fosfatase ALP >2x ULN.

9. Samtidige, alvorlige, ukontrollerede infektioner eller aktuel kendt infektion med HIV (test er ikke obligatorisk).
10. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, inklusive hjælpestoffer.
11. Anamnese eller kliniske beviser for enhver lever- eller galdepatologi, herunder skrumpelever, infektionssygdom, inflammatoriske tilstande, steatose eller cholangitis (inklusive ascendens cholangitis, primær skleroserende cholangitis, obstruktion, perforation, fistel i galdevejene, spasmer i sphincter of Oddi eller biliær cyster galdeatresi).

12. Kendt klinisk signifikant historie aktiv viral eller anden hepatitis (f.eks. positiv for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis C virus [HCV] antistof ved screening), aktuelt stof- eller alkoholmisbrug eller cirrose.

    • Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen [HBcAg] antistof test) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
13. Kronisk binyresvigt eller samtidig langtidsbehandling med kortikosteroider. Følgende kortikosteroidanvendelser er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalationsspray (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulært).
14. Mangel på fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal, malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at sluge piller.
15. Anamnese med eller kliniske beviser for signifikante komorbiditeter, der efter investigatorens vurdering kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, evalueringen af ​​respons eller med informeret samtykke.
16. Modtaget et forsøgsprodukt eller blevet behandlet med et forsøgsudstyr inden for 30 dage før første lægemiddeladministration eller planlægger at påbegynde ethvert andet forsøgsprodukt eller enhedsundersøgelse inden for 30 dage efter sidste lægemiddeladministration.
17. Hormonelle behandlinger til andre indikationer såsom osteoporose, forebyggelse af brystkræft, hormonal substitutionsterapi, såsom raloxifen, tamoxifen, østrogen, progestiner. Hvis en patient tager naturlige produkter, der vides at indeholde gestagen, skal de stoppes 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
18. Brugt enhver receptpligtig medicin i løbet af den forudgående 1 måned, som investigator vurderer sandsynligvis vil interferere med undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for patienten ved at deltage, specifikt hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP)3A4.
19. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 30 dage før tilmelding.
20. Efterforskerens vurdering af at være ude af stand eller uvillig til at overholde kravene i protokollen.