Onapristona como tratamiento preoperatorio para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama de receptor hormonal + y HER2- (ONAWA)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y firmado para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Mujeres posmenopáusicas definidas por:

   1. Edad ≥60 o
   2. Edad < 60 años y amenorrea durante ≥ 12 meses y niveles plasmáticos de FSH y E2 en el rango posmenopáusico según los estándares locales o
   3. Ovariectomía bilateral previa (28 días antes del Día 1 del tratamiento del estudio).

5. Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente elegible para cirugía con todas las características siguientes:

   1. Diámetro del tumor primario de al menos 15 mm (cT1c-3) medido por ultrasonido (US).
   2. No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales por imagen o examen clínico (cN0).
   3. Positividad para ER y PgR (ER+/PgR+), según la evaluación local, definida por las pautas de práctica clínica de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP).
   4. Estado HER2 negativo, evaluado localmente, definido por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP)
   5. En caso de tumores multifocales (definidos como la presencia de dos o más focos de cáncer dentro del mismo cuadrante mamario), la lesión más grande debe medirse en al menos una dimensión de mínimo 15 mm por ecografía. Esta lesión se designará como lesión "objetivo" para todas las evaluaciones posteriores. El estado ER+/PgR+ y HER2-negativo debe documentarse en todos los focos tumorales. Se deben colocar marcadores de sitio en cada lesión accesible, incluso si se planea una mastectomía, para facilitar la evaluación correcta del tumor por parte del patólogo.
   6. Células con tinción positiva para Ki67 ≥ 15% según evaluación local.
   7. Espécimen tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) antes del tratamiento disponible o posibilidad de obtener uno. Los requisitos mínimos de muestra son: al menos 2 cilindros tumorales con una superficie de tejido mínima de 10 mm2, que contengan ≥10 % de células tumorales, suficientes para obtener al menos 2 cortes de 10 µm cada uno. El cilindro tumoral será obligatorio.
6. Sin evidencia clínica o radiográfica de metástasis a distancia (M0).

7. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1, definida por lo siguiente:

   1. Neutrófilos (RAN ≥1500/μL).
   2. Hemoglobina ≥9 g/dL (sin necesidad de transfusiones).
   3. Recuento de plaquetas ≥100000/μL.
   4. Albúmina sérica ≥3 g/dL.

   5. Depuración de creatinina calculada de ≥ 60 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

      (140 - edad) x (peso en kg) x 0,85 72 x (creatinina sérica en mg/dL).

   6. Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro del rango terapéutico.
   7. Potasio, Calcio total (corregido por albúmina sérica), Magnesio y Natrio con límites institucionales normales o corregidos con límites normales con suplemento antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
8. Capacidad para tragar el fármaco del estudio y cumplir con los requisitos del estudio.
9. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio (es decir, estadio III) inoperable.
2. Cáncer de mama metastásico (etapa IV).
3. Cáncer de mama invasivo bilateral o multicéntrico.
4. Pacientes que requieran quimioterapia neoadyuvante o intervención quirúrgica inmediata.
5. Pacientes que se hayan sometido a una biopsia de ganglio linfático centinela oa una biopsia por escisión del tumor antes del tratamiento del estudio.
6. Neoplasia maligna previa dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa u otro cáncer del cual el paciente ha estado enfermo. Gratis por 2 años.
7. Síndrome de QT largo congénito o intervalo QT de detección corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos o cualquier anomalía del ritmo cardíaco clínicamente significativa.

8. Pruebas de función hepática documentadas dentro del período de selección y el día 1 del período de tratamiento:

   d. Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN), a menos que el paciente tenga una enfermedad no maligna documentada (p. síndrome de Gilbert) para quienes la bilirrubina conjugada debe estar por debajo del LSN.

   mi. AST y ALT >2,5x LSN. F. Fosfatasa alcalina ALP >2x LSN.

9. Infecciones concurrentes, graves, no controladas o infección actual conocida por el VIH (la prueba no es obligatoria).
10. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, incluidos los excipientes.
11. Historia o evidencia clínica de cualquier patología hepática o biliar, incluyendo cirrosis, enfermedad infecciosa, condiciones inflamatorias, esteatosis o colangitis (incluyendo colangitis ascendente, colangitis esclerosante primaria, obstrucción, perforación, fístula del tracto biliar, espasmo del esfínter de Oddi, quiste biliar o atresia biliar).

12. Antecedentes clínicamente significativos conocidos de hepatitis viral activa o de otro tipo (p. ej., positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] o para el anticuerpo del virus de la hepatitis C [HCV] en la detección), abuso actual de drogas o alcohol, o cirrosis.

    • Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [HBcAg]) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
13. Insuficiencia suprarrenal crónica o está recibiendo tratamiento concomitante con corticosteroides a largo plazo. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intra-articular).
14. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tragar pastillas.
15. Antecedentes o evidencia clínica de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, puedan interferir con la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o con el consentimiento informado.
16. Recibió un producto en investigación o fue tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco o tiene planes de iniciar cualquier otro estudio de producto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la última administración del fármaco.
17. Tratamientos hormonales para otras indicaciones como osteoporosis, prevención del cáncer de mama, terapia sustitutiva hormonal, como raloxifeno, tamoxifeno, estrógenos, progestágenos. Si una paciente está tomando productos naturales que se sabe que contienen progestágenos, deben suspenderse 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
18. Usó cualquier medicamento recetado durante el mes anterior que el investigador juzgue que probablemente interfiera con el estudio o que represente un riesgo adicional para el paciente al participar, específicamente inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4.
19. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
20. Evaluación por parte del investigador de que no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo.