Onapriston som preoperativ behandling for postmenopausale kvinner med hormonreseptor + og HER2- brystkreft (ONAWA)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig og signert informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

4. Postmenopausale kvinner definert enten av:

   1. Alder ≥60 eller
   2. Alder < 60 og amenoré i ≥ 12 måneder og plasmanivåer av FSH og E2 i postmenopausal området i henhold til lokale standarder eller
   3. Tidligere bilateral ooforektomi (28 dager før dag 1 av studiebehandlingen).

5. Histologisk bekreftet invasivt brystkarsinom som er kvalifisert for kirurgi med alle følgende egenskaper:

   1. Primærtumordiameter på minst 15 mm (cT1c-3) målt ved ultralyd (US).
   2. Ingen regionale lymfeknutemetastaser ved bildediagnostikk eller klinisk undersøkelse (cN0).
   3. ER-positiv og PgR-positivitet (ER+/PgR+), som vurdert lokalt, definert av American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) kliniske retningslinjer.
   4. HER2-negativ status, som vurdert lokalt, definert av American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   5. Ved multifokale svulster (definert som tilstedeværelse av to eller flere foci av kreft innenfor samme brystkvadrant), må den største lesjonen måles i minst én dimensjon på minimum 15 mm per UL. Denne lesjonen vil bli utpekt som "mål"-lesjon for alle påfølgende evalueringer. ER+/PgR+ og HER2-negativ status skal dokumenteres i alle tumorfoci. Stedsmarkører bør plasseres i hver tilgjengelig lesjon, selv om mastektomi er planlagt, for å lette korrekt tumorvurdering av patologen.
   6. Celler som farges positive for Ki67 ≥ 15 % som lokalt vurdert.
   7. Tilgjengelig forbehandlingsformalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve eller mulighet for å få en. Minimum prøvekrav er: minst 2 tumorsylindre med en minimal vevsoverflate på 10 mm2, inneholdende ≥10 % tumorceller, nok til å oppnå minst 2 kutt på 10 µm hver. Tumorsylinder vil være obligatorisk.
6. Ingen kliniske eller radiografiske bevis på fjernmetastaser (M0).

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon innen 14 dager før første studiebehandling på dag 1, definert av følgende:

   1. Nøytrofiler (ANC ≥1500/μL).
   2. Hemoglobin ≥9 g/dL (uten behov for transfusjoner).
   3. Blodplateantall ≥100000/μL.
   4. Serumalbumin ≥3 g/dL.

   5. Beregnet kreatininclearance på ≥ 60 ml/min basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighetsestimat:

      (140 - alder) x (vekt i kg) x 0,85 72 x (serumkreatinin i mg/dL).

   6. Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor terapeutisk område.
   7. Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), Magnesium og Natrium med institusjonelle normalgrenser eller korrigert med normalgrenser med tilskudd før første dose studiemedisin.
8. Evne til å svelge studiemedisin og overholde studiekrav.
9. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.

Ekskluderingskriterier:

1. Inoperabel lokalt avansert eller inflammatorisk (dvs. stadium III) brystkreft.
2. Metastatisk (stadium IV) brystkreft.
3. Invasiv bilateral eller multisentrisk brystkreft.
4. Pasienter som trenger neoadjuvant kjemoterapi eller umiddelbar kirurgisk intervensjon.
5. Pasienter som har gjennomgått vaktpostlymfeknutebiopsi eller tumoreksisjonsbiopsi før studiebehandling.
6. Tidligere malignitet innen 3 år før randomisering, bortsett fra kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft, in situ livmorhalskreft eller adekvat behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra eller annen kreft som pasienten har vært sykdom fra- gratis i 2 år.
7. Medfødt langt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder eller eventuelle klinisk signifikante hjerterytmeavvik.

8. Leverfunksjonstester dokumentert innenfor screeningsperioden og på dag 1 av behandlingsperioden:

   d. Total bilirubin >1,5x øvre normalgrense (ULN) med mindre pasienten har dokumentert ikke-malign sykdom (f. Gilberts syndrom) for hvem konjugert bilirubin må være under ULN.

   e. AST og ALT >2,5x ULN. f. Alkalisk fosfatase ALP >2x ULN.

9. Samtidige, alvorlige, ukontrollerte infeksjoner eller nåværende kjent infeksjon med HIV (testing er ikke obligatorisk).
10. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, inkludert hjelpestoffer.
11. Anamnese eller kliniske bevis på lever- eller gallepatologi, inkludert skrumplever, infeksjonssykdom, inflammatoriske tilstander, steatose eller kolangitt (inkludert stigende kolangitt, primær skleroserende kolangitt, obstruksjon, perforering, fistel i galleveiene, spasmer i sphincter av Oddi eller biliær cyster biliær atresi).

12. Kjent klinisk signifikant historie aktiv viral eller annen hepatitt (f.eks. positiv for hepatitt B overflateantigen [HBsAg] eller hepatitt C virus [HCV] antistoff ved screening), nåværende medikament- eller alkoholmisbruk, eller skrumplever.

    • Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen [HBcAg]-antistofftest) er kvalifisert.
    • Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
13. Kronisk binyrebarksvikt eller får samtidig langtidsbehandling med kortikosteroider. Følgende kortikosteroidbruk er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulært).
14. Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, malabsorpsjonssyndrom eller manglende evne til å svelge piller.
15. Anamnese med eller kliniske bevis på signifikante komorbiditeter som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre gjennomføringen av studien, evalueringen av responsen eller med informert samtykke.
16. Mottatt et undersøkelsesprodukt eller blitt behandlet med undersøkelsesutstyr innen 30 dager før første legemiddeladministrering eller planlegger å starte et annet undersøkelsesprodukt eller enhetsstudie innen 30 dager etter siste legemiddeladministrering.
17. Hormonelle behandlinger for andre indikasjoner som osteoporose, forebygging av brystkreft, hormonell substitusjonsterapi, som raloxifen, tamoxifen, østrogen, progestiner. Hvis en pasient bruker naturlige produkter som er kjent for å inneholde progestiner, må de stoppes 14 dager før studiebehandlingen starter.
18. Brukte reseptbelagte medisiner i løpet av den foregående måneden som etterforskeren vurderer sannsynligvis vil forstyrre studien eller utgjøre en ekstra risiko for pasienten ved å delta, spesielt hemmere eller induktorer av cytokrom P450 (CYP)3A4.
19. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 30 dager før påmelding.
20. Vurdering fra etterforskeren for å være ute av stand til eller uvillig til å overholde kravene i protokollen.