Onapriston als präoperative Behandlung für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor+ und HER2-Brustkrebs (ONAWA)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

4. Postmenopausale Frauen definiert entweder durch:

   1. Alter ≥60 bzw
   2. Alter < 60 und Amenorrhoe für ≥ 12 Monate und FSH- und E2-Plasmaspiegel im postmenopausalen Bereich gemäß lokalen Standards oder
   3. Vorherige bilaterale Ovarektomie (28 Tage vor Tag 1 der Studienbehandlung).

5. Histologisch bestätigtes invasives Mammakarzinom, das für eine Operation geeignet ist und alle folgenden Merkmale aufweist:

   1. Primärtumordurchmesser von mindestens 15 mm (cT1c-3), gemessen durch Ultraschall (US).
   2. Keine regionalen Lymphknotenmetastasen durch Bildgebung oder klinische Untersuchung (cN0).
   3. ER-positiv und PgR-positiv (ER+/PgR+), wie vor Ort beurteilt, definiert durch die Leitlinien für die klinische Praxis der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
   4. HER2-negativer Status, wie vor Ort beurteilt, definiert von der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   5. Bei multifokalen Tumoren (definiert als das Vorhandensein von zwei oder mehr Krebsherden innerhalb desselben Brustquadranten) muss die größte Läsion in mindestens einer Dimension von mindestens 15 mm pro US gemessen werden. Diese Läsion wird als „Ziel“-Läsion für alle nachfolgenden Auswertungen bezeichnet. ER+/PgR+ und HER2-negativer Status müssen in allen Tumorherden dokumentiert werden. Lokalisationsmarkierungen sollten in jeder zugänglichen Läsion platziert werden, auch wenn eine Mastektomie geplant ist, um die korrekte Tumorbeurteilung durch den Pathologen zu erleichtern.
   6. Positiv gefärbte Zellen für Ki67 ≥ 15 %, wie lokal bewertet.
   7. Verfügbare formalinfixierte paraffineingebettete (FFPE) Tumorproben vor der Behandlung oder die Möglichkeit, eine zu erhalten. Die minimalen Probenanforderungen sind: mindestens 2 Tumorzylinder mit einer minimalen Gewebeoberfläche von 10 mm2, die ≥ 10 % Tumorzellen enthalten, genug, um mindestens 2 Schnitte von jeweils 10 µm zu erhalten. Der Tumorzylinder wird obligatorisch sein.
6. Kein klinischer oder radiologischer Hinweis auf Fernmetastasen (M0).

7. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1, definiert durch Folgendes:

   1. Neutrophile (ANC ≥1500/μl).
   2. Hämoglobin ≥9 g/dl (ohne Transfusionsbedarf).
   3. Thrombozytenzahl ≥100000/μl.
   4. Serumalbumin ≥3 g/dl.

   5. Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault:

      (140 - Alter) x (Gewicht in kg) x 0,85 72 x (Serumkreatinin in mg/dL).

   6. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs.
   7. Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium und Natrium mit institutionellen Normalgrenzen oder korrigiert mit Normalgrenzen mit Ergänzung vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
8. Fähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und die Studienanforderungen zu erfüllen.
9. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Inoperabler, lokal fortgeschrittener oder entzündlicher (d. h. Stadium III) Brustkrebs.
2. Metastasierender (Stadium IV) Brustkrebs.
3. Invasiver bilateraler oder multizentrischer Brustkrebs.
4. Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie oder einen sofortigen chirurgischen Eingriff benötigen.
5. Patienten, die sich vor Studienbehandlung einer Sentinel-Lymphknotenbiopsie oder einer Tumorexzisionsbiopsie unterzogen haben.
6. Frühere Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs oder angemessen behandeltem Krebs im Stadium I oder II, von dem der Patient derzeit in vollständiger Remission ist, oder von anderem Krebs, an dem der Patient erkrankt ist. 2 Jahre kostenlos.
7. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Screening-QT-Intervall korrigiert mit der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 Millisekunden oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.

8. Leberfunktionstests, die innerhalb des Screening-Zeitraums und an Tag 1 des Behandlungszeitraums dokumentiert wurden:

   d. Gesamtbilirubin > 1,5x der oberen Normgrenze (ULN), es sei denn, der Patient hat eine dokumentierte nicht-bösartige Erkrankung (z. Gilbert-Syndrom), bei denen konjugiertes Bilirubin unter ULN liegen muss.

   e. AST und ALT >2,5x ULN. f. Alkalische Phosphatase ALP >2x ULN.

9. Gleichzeitige, schwerwiegende, unkontrollierte Infektionen oder aktuell bekannte Infektion mit HIV (Testung ist nicht obligatorisch).
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, einschließlich Hilfsstoffe.
11. Anamnese oder klinischer Nachweis einer Leber- oder Gallenpathologie einschließlich Zirrhose, Infektionskrankheiten, entzündlichen Zuständen, Steatose oder Cholangitis (einschließlich aufsteigender Cholangitis, primär sklerosierender Cholangitis, Obstruktion, Perforation, Fistel der Gallenwege, Krampf des Schließmuskels von Oddi, Gallenzyste oder Gallengangsatresie).

12. Bekannte klinisch signifikante aktive virale oder andere Hepatitis in der Anamnese (z. B. positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] oder Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper beim Screening), aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.

    • Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [HBcAg]) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
13. Chronische Nebenniereninsuffizienz oder gleichzeitige Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden. Die folgenden Kortikosteroidanwendungen sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
14. Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts, Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, Pillen zu schlucken.
15. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis signifikanter Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder die Einverständniserklärung beeinträchtigen können.
16. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung ein Prüfprodukt erhalten oder mit einem Prüfgerät behandelt worden oder geplant, innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Arzneimittelverabreichung mit einem anderen Prüfprodukt oder einer anderen Gerätestudie zu beginnen.
17. Hormonbehandlungen für andere Indikationen wie Osteoporose, Brustkrebsprävention, Hormonersatztherapie, wie Raloxifen, Tamoxifen, Östrogen, Gestagene. Wenn ein Patient Naturprodukte einnimmt, von denen bekannt ist, dass sie Gestagene enthalten, müssen diese 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
18. Verwendet verschreibungspflichtige Medikamente während des letzten 1 Monats, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Studie stören oder ein zusätzliches Risiko für den Patienten bei der Teilnahme darstellen, insbesondere Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4.
19. Größerer chirurgischer Eingriff oder erhebliche traumatische Verletzung innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung.
20. Beurteilung durch den Ermittler, dass er nicht in der Lage oder nicht bereit ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.