Onapristone comme traitement préopératoire pour les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux + et HER2- (ONAWA)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et signé pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences réglementaires locales avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Les femmes ménopausées définies soit par :

   1. Âge ≥60 ou
   2. Âge < 60 ans et aménorrhée depuis ≥ 12 mois et taux plasmatiques de FSH et d'E2 dans la plage post-ménopausique selon les normes locales ou
   3. Ovariectomie bilatérale préalable (28 jours avant le jour 1 du traitement à l'étude).

5. Carcinome du sein invasif histologiquement confirmé éligible à la chirurgie avec toutes les caractéristiques suivantes :

   1. Diamètre de la tumeur primaire d'au moins 15 mm (cT1c-3) mesuré par échographie (US).
   2. Pas de métastases ganglionnaires régionales par imagerie ou examen clinique (cN0).
   3. ER-positif et PgR-positif (ER+/PgR+), tels qu'évalués localement, définis par les directives de pratique clinique de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
   4. Statut HER2 négatif, tel qu'évalué localement, défini par l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   5. En cas de tumeurs multifocales (définies comme la présence de deux ou plusieurs foyers de cancer dans le même quadrant mammaire), la plus grande lésion doit être mesurée dans au moins une dimension minimale de 15 mm par échographie. Cette lésion sera désignée comme lésion « cible » pour toutes les évaluations ultérieures. Le statut ER+/PgR+ et HER2-négatif doit être documenté dans tous les foyers tumoraux. Des marqueurs de site doivent être placés dans chaque lésion accessible, même si une mastectomie est prévue, pour faciliter l'évaluation correcte de la tumeur par le pathologiste.
   6. Cellules colorées positives pour Ki67 ≥ 15 % selon l'évaluation locale.
   7. Spécimen de tumeur pré-traitement fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) disponible ou possibilité d'en obtenir un. Les exigences minimales en matière d'échantillon sont : au moins 2 cylindres tumoraux avec une surface tissulaire minimale de 10 mm2, contenant ≥ 10 % de cellules tumorales, suffisamment pour obtenir au moins 2 coupes de 10 µm chacune. Le cylindre tumoral sera obligatoire.
6. Pas de signe clinique ou radiographique de métastases à distance (M0).

7. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude au jour 1, définie par les éléments suivants :

   1. Neutrophiles (ANC ≥1500/μL).
   2. Hémoglobine ≥9 g/dL (sans besoin de transfusions).
   3. Numération plaquettaire ≥100000/μL.
   4. Albumine sérique ≥3 g/dL.

   5. Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault :

      (140 - âge) x (poids en kg) x 0,85 72 x (créatinine sérique en mg/dL).

   6. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) dans la plage thérapeutique.
   7. Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium et sodium avec des limites normales institutionnelles ou corrigés avec des limites normales avec un supplément avant la première dose du médicament à l'étude.
8. Capacité à avaler le médicament à l'étude et à se conformer aux exigences de l'étude.
9. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du sein inopérable localement avancé ou inflammatoire (c'est-à-dire de stade III).
2. Cancer du sein métastatique (stade IV).
3. Cancer du sein invasif bilatéral ou multicentrique.
4. Patients nécessitant une chimiothérapie néoadjuvante ou une intervention chirurgicale immédiate.
5. Patients ayant subi une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle ou une biopsie excisionnelle de la tumeur avant le traitement de l'étude.
6. Malignité antérieure dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité curativement, du cancer du col de l'utérus in situ ou d'un cancer de stade I ou II traité de manière adéquate dont le patient est actuellement en rémission complète ou d'un autre cancer dont le patient a été malade - gratuit pendant 2 ans.
7. Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT de dépistage corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 millisecondes ou toute anomalie du rythme cardiaque cliniquement significative.

8. Tests de la fonction hépatique documentés pendant la période de dépistage et le jour 1 de la période de traitement :

   ré. Bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) à moins que le patient ne présente une maladie non maligne documentée (par ex. syndrome de Gilbert) pour qui la bilirubine conjuguée doit être sous LSN.

   e. AST et ALT > 2,5x LSN. F. Phosphatase alcaline ALP > 2x LSN.

9. Infections concomitantes, graves et non maîtrisées ou infection actuelle connue par le VIH (le test n'est pas obligatoire).
10. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, y compris les excipients.
11. Antécédents ou signes cliniques de toute pathologie hépatique ou biliaire, y compris cirrhose, maladie infectieuse, affections inflammatoires, stéatose ou cholangite (y compris cholangite ascendante, cholangite sclérosante primitive, obstruction, perforation, fistule des voies biliaires, spasme du sphincter d'Oddi, kyste biliaire ou atrésie des voies biliaires).

12. Antécédents cliniquement significatifs connus d'hépatite virale active ou autre (par exemple, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] ou les anticorps du virus de l'hépatite C [VHC] lors du dépistage), abus actuel de drogues ou d'alcool ou cirrhose.

    • Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [HBcAg]) sont éligibles.
    • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
13. Insuffisance surrénalienne chronique ou reçoit une corticothérapie concomitante à long terme. Les utilisations de corticostéroïdes suivantes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple pour les éruptions cutanées), sprays inhalés (par exemple pour les maladies obstructives des voies respiratoires), collyres ou injections locales (par exemple intra-articulaire).
14. Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption ou incapacité à avaler des pilules.
15. Antécédents ou preuves cliniques de comorbidités importantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite de l'étude, l'évaluation de la réponse ou le consentement éclairé.
16. A reçu un produit expérimental ou a été traité avec un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la première administration de médicament ou envisage de commencer toute autre étude de produit ou dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la dernière administration de médicament.
17. Traitements hormonaux pour d'autres indications telles que l'ostéoporose, la prévention du cancer du sein, les traitements hormonaux substitutifs, tels que le raloxifène, le tamoxifène, les œstrogènes, les progestatifs. Si un patient prend des produits naturels connus pour contenir des progestatifs, ils doivent être arrêtés 14 jours avant le début du traitement de l'étude.
18. A utilisé au cours du mois précédent tout médicament sur ordonnance que l'investigateur juge susceptible d'interférer avec l'étude ou de présenter un risque supplémentaire pour le patient participant, en particulier des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4.
19. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 30 jours précédant l'inscription.
20. Évaluation par l'investigateur d'être incapable ou de ne pas vouloir se conformer aux exigences du protocole.