Onapriston som preoperativ behandling för postmenopausala kvinnor med hormonreceptor+ och HER2-bröstcancer (ONAWA)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt och undertecknat informerat samtycke för alla studieprocedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.

4. Postmenopausala kvinnor definieras antingen av:

   1. Ålder ≥60 eller
   2. Ålder < 60 och amenorré i ≥ 12 månader och plasmanivåer av FSH och E2 i postmenopausalt område enligt lokala standarder eller
   3. Tidigare bilateral ooforektomi (28 dagar före dag 1 av studiebehandlingen).

5. Histologiskt bekräftat invasivt bröstkarcinom kvalificerat för operation med alla följande egenskaper:

   1. Primärtumördiameter på minst 15 mm (cT1c-3) mätt med ultraljud (US).
   2. Inga regionala lymfkörtelmetastaser genom avbildning eller klinisk undersökning (cN0).
   3. ER-positiv och PgR-positiv (ER+/PgR+), som bedöms lokalt, definierade av American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) kliniska riktlinjer.
   4. HER2-negativ status, bedömd lokalt, definierad av American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   5. Vid multifokala tumörer (definierad som närvaron av två eller flera cancerhärdar inom samma bröstkvadrant) måste den största lesionen mätas i minst en dimension på minst 15 mm per UL. Denna lesion kommer att betecknas som "mål" lesion för alla efterföljande utvärderingar. ER+/PgR+ och HER2-negativ status måste dokumenteras i alla tumörhärdar. Platsmarkörer bör placeras i varje tillgänglig lesion, även om mastektomi är planerad, för att underlätta korrekt tumörbedömning av patologen.
   6. Celler som färgas positivt för Ki67 ≥ 15 % lokalt bedömt.
   7. Tillgängligt förbehandlingsformalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov eller möjlighet att få ett. Minimala provkrav är: minst 2 tumörcylindrar med en minimal vävnadsyta på 10 mm2, innehållande ≥10 % tumörceller, tillräckligt för att erhålla minst 2 snitt på 10 µm vardera. Tumörcylinder kommer att vara obligatorisk.
6. Inga kliniska eller radiografiska bevis på fjärrmetastaser (M0).

7. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion inom 14 dagar före den första studiebehandlingen på dag 1, definierad av följande:

   1. Neutrofiler (ANC ≥1500/μL).
   2. Hemoglobin ≥9 g/dL (utan behov av transfusioner).
   3. Trombocytantal ≥100000/μL.
   4. Serumalbumin ≥3 g/dL.

   5. Beräknat kreatininclearance på ≥ 60 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning:

      (140 - ålder) x (vikt i kg) x 0,85 72 x (serumkreatinin i mg/dL).

   6. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) inom terapeutiskt område.
   7. Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), Magnesium och Natrium med institutionella normala gränser eller korrigerade med normala gränser med tillägg före första dosen av studiemedicin.
8. Förmåga att svälja studieläkemedel och följa studiekraven.
9. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.

Exklusions kriterier:

1. Inoperabel lokalt avancerad eller inflammatorisk (dvs. stadium III) bröstcancer.
2. Metastaserande (stadium IV) bröstcancer.
3. Invasiv bilateral eller multicentrisk bröstcancer.
4. Patienter som behöver neoadjuvant kemoterapi eller omedelbart kirurgiskt ingrepp.
5. Patienter som har genomgått sentinel lymfkörtelbiopsi eller tumörexcisionsbiopsi före studiebehandling.
6. Tidigare malignitet inom 3 år före randomisering, förutom kurativt behandlad icke-melanom hudcancer, in situ livmoderhalscancer eller adekvat behandlad stadium I eller II cancer från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdom- gratis i 2 år.
7. Medfödd långt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder eller någon kliniskt signifikant avvikelse i hjärtrytmen.

8. Leverfunktionstester dokumenterade inom screeningsperioden och på dag 1 av behandlingsperioden:

   d. Totalt bilirubin >1,5x den övre normalgränsen (ULN) om inte patienten har dokumenterat icke-malign sjukdom (t. Gilberts syndrom) för vilka konjugerat bilirubin måste vara under ULN.

   e. AST och ALT >2,5x ULN. f. Alkaliskt fosfatas ALP >2x ULN.

9. Samtidiga, allvarliga, okontrollerade infektioner eller aktuell känd infektion med HIV (testning är inte obligatorisk).
10. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, inklusive hjälpämnen.
11. Historik eller kliniska bevis på lever- eller gallpatologi inklusive skrumplever, infektionssjukdomar, inflammatoriska tillstånd, steatos eller kolangit (inklusive stigande kolangit, primär skleroserande kolangit, obstruktion, perforation, gallvägsfistel, spasm i sfinkter av Oddi eller gallvägsmuskeln. biliär atresi).

12. Känd kliniskt signifikant historia aktiv viral eller annan hepatit (t.ex. positiv för hepatit B-ytantigen [HBsAg] eller hepatit C-virus [HCV] antikropp vid screening), aktuellt drog- eller alkoholmissbruk eller cirros.

    • Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen [HBcAg]-antikroppstest) är berättigade.
    • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
13. Kronisk binjurebarksvikt eller får samtidig långtidsbehandling med kortikosteroider. Följande kortikosteroidanvändningar är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulärt).
14. Brist på fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen, malabsorptionssyndrom eller oförmåga att svälja piller.
15. Historik med eller kliniska bevis på betydande samsjukligheter som, enligt utredarens bedömning, kan störa genomförandet av studien, utvärderingen av svaret eller med informerat samtycke.
16. Fick en prövningsprodukt eller behandlats med en prövningsapparat inom 30 dagar före första läkemedelsadministrering eller planerar att påbörja någon annan prövningsprodukt eller apparatstudie inom 30 dagar efter senaste läkemedelsadministrering.
17. Hormonella behandlingar för andra indikationer såsom osteoporos, förebyggande av bröstcancer, hormonell substitutionsterapi, såsom raloxifen, tamoxifen, östrogen, progestiner. Om en patient använder naturliga produkter som är kända för att innehålla gestagen, måste de stoppas 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
18. Använde något receptbelagt läkemedel under den senaste månaden som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa studien eller utgöra en ytterligare risk för patienten att delta, särskilt hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP)3A4.
19. Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 30 dagar före inskrivning.
20. Bedömning av utredaren att inte kunna eller vilja följa kraven i protokollet.