Onapristone como tratamento pré-operatório para mulheres na pós-menopausa com receptor hormonal + e câncer de mama HER2- (ONAWA)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e assinado para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Mulheres pós-menopáusicas definidas por:

   1. Idade ≥60 ou
   2. Idade < 60 e amenorreia por ≥ 12 meses e níveis plasmáticos de FSH e E2 na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões locais ou
   3. Ooforectomia bilateral prévia (28 dias antes do Dia 1 do tratamento do estudo).

5. Carcinoma de mama invasivo confirmado histologicamente elegível para cirurgia com todas as seguintes características:

   1. Diâmetro do tumor primário de pelo menos 15 mm (cT1c-3) medido por ultrassom (US).
   2. Sem metástases linfonodais regionais por imagem ou exame clínico (cN0).
   3. ER-positivo e PgR-positivo (ER+/PgR+), conforme avaliado localmente, definido pelas diretrizes de prática clínica da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
   4. Status HER2-negativo, conforme avaliado localmente, definido pela American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   5. No caso de tumores multifocais (definidos como a presença de dois ou mais focos de câncer dentro do mesmo quadrante da mama), a maior lesão deve ser medida em pelo menos uma dimensão de no mínimo 15 mm por US. Esta lesão será designada como lesão 'alvo' para todas as avaliações subsequentes. O estado ER+/PgR+ e HER2-negativo deve ser documentado em todos os focos tumorais. Marcadores locais devem ser colocados em cada lesão acessível, mesmo se a mastectomia for planejada, para facilitar a avaliação correta do tumor pelo patologista.
   6. Células com coloração positiva para Ki67 ≥ 15% conforme avaliado localmente.
   7. Espécime tumoral disponível pré-tratamento fixado em formol e embebido em parafina (FFPE) ou possibilidade de obter um. Os requisitos mínimos de amostra são: pelo menos 2 cilindros tumorais com uma superfície de tecido mínima de 10 mm2, contendo ≥10% de células tumorais, o suficiente para obter pelo menos 2 cortes de 10 µm cada. O cilindro tumoral será obrigatório.
6. Sem evidência clínica ou radiográfica de metástases à distância (M0).

7. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Dia 1, definido pelo seguinte:

   1. Neutrófilos (ANC ≥1500/μL).
   2. Hemoglobina ≥9 g/dL (sem necessidade de transfusões).
   3. Contagem de plaquetas ≥100000/μL.
   4. Albumina sérica ≥3 g/dL.

   5. Depuração de creatinina calculada de ≥ 60 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:

      (140 - idade) x (peso em kg) x 0,85 72 x (creatinina sérica em mg/dL).

   6. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro da faixa terapêutica.
   7. Potássio, Cálcio total (corrigido para albumina sérica), Magnésio e Sódio com limites normais institucionais ou corrigidos com limites normais com suplemento antes da primeira dose da medicação do estudo.
8. Capacidade de engolir o medicamento do estudo e cumprir os requisitos do estudo.
9. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.

Critério de exclusão:

1. Câncer de mama inoperável localmente avançado ou inflamatório (ou seja, estágio III).
2. Câncer de mama metastático (estágio IV).
3. Câncer de mama invasivo bilateral ou multicêntrico.
4. Pacientes que necessitam de quimioterapia neoadjuvante ou intervenção cirúrgica imediata.
5. Pacientes que foram submetidos a biópsia de linfonodo sentinela ou biópsia excisional de tumor antes do tratamento do estudo.
6. Malignidade prévia dentro de 3 anos antes da randomização, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente, câncer cervical in situ ou câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa ou outro câncer do qual o paciente esteve doente - grátis por 2 anos.
7. Síndrome do QT longo congênito ou triagem do intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milissegundos ou qualquer anormalidade do ritmo cardíaco clinicamente significativa.

8. Testes de função hepática documentados durante o período de triagem e no dia 1 do período de tratamento:

   d. Bilirrubina total >1,5x o limite superior do normal (ULN), a menos que o paciente tenha doença não maligna documentada (por exemplo, Síndrome de Gilbert) para quem a bilirrubina conjugada deve estar abaixo do LSN.

   e. AST e ALT > 2,5x LSN. f. Fosfatase alcalina ALP >2x LSN.

9. Infecções concomitantes, graves e não controladas ou infecção atual conhecida por HIV (o teste não é obrigatório).
10. Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo, incluindo excipientes.
11. Histórico ou evidência clínica de qualquer patologia hepática ou biliar, incluindo cirrose, doença infecciosa, condições inflamatórias, esteatose ou colangite (incluindo colangite ascendente, colangite esclerosante primária, obstrução, perfuração, fístula do trato biliar, espasmo do esfíncter de Oddi, cisto biliar ou atresia biliar).

12. História clinicamente significativa conhecida de hepatite ativa viral ou outra (por exemplo, positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] ou anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] na triagem), abuso atual de drogas ou álcool ou cirrose.

    • Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo para o antígeno central da hepatite B [HBcAg] positivo) são elegíveis.
    • Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA de HCV.
13. Insuficiência adrenal crônica ou está recebendo corticoterapia concomitante de longo prazo. Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articular).
14. Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, síndrome de má absorção ou incapacidade de engolir comprimidos.
15. Histórico ou evidência clínica de comorbidades significativas que, no julgamento do investigador, podem interferir na condução do estudo, na avaliação da resposta ou no consentimento informado.
16. Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento ou planeja iniciar qualquer outro produto experimental ou estudo de dispositivo dentro de 30 dias após a última administração do medicamento.
17. Tratamentos hormonais para outras indicações, como osteoporose, prevenção do câncer de mama, terapia de substituição hormonal, como raloxifeno, tamoxifeno, estrogênio, progestágenos. Se uma paciente estiver tomando produtos naturais conhecidos por conter progestágenos, eles devem ser interrompidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
18. Usou qualquer medicamento prescrito durante o 1 mês anterior que o investigador julgue provavelmente interferir no estudo ou representar um risco adicional para o paciente em participar, especificamente inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP)3A4.
19. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 30 dias antes da inscrição.
20. Avaliação pelo investigador de não poder ou não querer cumprir os requisitos do protocolo.