Onapristone come trattamento preoperatorio per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario del recettore ormonale + e HER2- (ONAWA)

Criterio di inclusione:

1. - Consenso informato scritto e firmato per tutte le procedure dello studio secondo i requisiti normativi locali prima dell'inizio delle specifiche procedure del protocollo.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

4. Donne in postmenopausa definite da:

   1. Età ≥60 o
   2. Età < 60 anni e amenorrea da ≥ 12 mesi e livelli plasmatici di FSH ed E2 nel range post-menopausa secondo gli standard locali o
   3. - Precedente ovariectomia bilaterale (28 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio).

5. Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente idoneo alla chirurgia con tutte le seguenti caratteristiche:

   1. Diametro del tumore primario di almeno 15 mm (cT1c-3) misurato mediante ultrasuoni (US).
   2. Nessuna metastasi linfonodale regionale all'imaging o all'esame clinico (cN0).
   3. ER-positivo e PgR-positivo (ER+/PgR+), come valutato localmente, definito dalle linee guida per la pratica clinica dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
   4. Stato HER2-negativo, valutato localmente, definito dall'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   5. In caso di tumori multifocali (definiti come la presenza di due o più focolai di cancro all'interno dello stesso quadrante mammario), la lesione più grande deve essere misurata in almeno una dimensione minima di 15 mm per US. Questa lesione sarà designata come lesione "target" per tutte le valutazioni successive. Lo stato ER+/PgR+ e HER2-negativo deve essere documentato in tutti i focolai tumorali. I marcatori del sito devono essere posizionati in ogni lesione accessibile, anche se è pianificata la mastectomia, per facilitare la corretta valutazione del tumore da parte del patologo.
   6. Colorazione cellulare positiva per Ki67 ≥ 15% come valutato localmente.
   7. Disponibile campione di tumore pre-trattamento fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o possibilità di ottenerne uno. I requisiti minimi del campione sono: almeno 2 cilindri tumorali con una superficie tissutale minima di 10 mm2, contenente ≥10% di cellule tumorali, sufficienti per ottenere almeno 2 tagli di 10 µm ciascuno. Il cilindro tumorale sarà obbligatorio.
6. Nessuna evidenza clinica o radiografica di metastasi a distanza (M0).

7. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1, definita come segue:

   1. Neutrofili (ANC ≥1500/μL).
   2. Emoglobina ≥9 g/dL (senza necessità di trasfusioni).
   3. Conta piastrinica ≥100000/μL.
   4. Albumina sierica ≥3 g/dL.

   5. Clearance della creatinina calcolata di ≥ 60 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault:

      (140 - età) x (peso in kg) x 0,85 72 x (creatinina sierica in mg/dL).

   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro il range terapeutico.
   7. Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio e natrio con limiti normali istituzionali o corretti con limiti normali con supplemento prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Capacità di deglutire il farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio.
9. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario localmente avanzato o infiammatorio (cioè stadio III) inoperabile.
2. Cancro al seno metastatico (stadio IV).
3. Carcinoma mammario invasivo bilaterale o multicentrico.
4. Pazienti che richiedono chemioterapia neoadiuvante o intervento chirurgico immediato.
5. Pazienti sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella o biopsia escissionale del tumore prima del trattamento in studio.
6. Tumore maligno precedente entro 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo, del cancro cervicale in situ o del cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in remissione completa o di altro cancro da cui il paziente è stato malato- gratuito per 2 anni.
7. Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT di screening corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)> 480 millisecondi o qualsiasi anomalia del ritmo cardiaco clinicamente significativa.

8. Test di funzionalità epatica documentati durante il periodo di screening e il giorno 1 del periodo di trattamento:

   d. Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che il paziente non abbia una malattia non maligna documentata (ad es. sindrome di Gilbert) per i quali la bilirubina coniugata deve essere sotto ULN.

   e. AST e ALT >2,5x ULN. f. Fosfatasi alcalina ALP >2x ULN.

9. Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione da HIV nota in corso (il test non è obbligatorio).
10. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, inclusi gli eccipienti.
11. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi patologia epatica o biliare incluse cirrosi, malattie infettive, condizioni infiammatorie, steatosi o colangite (incluse colangite ascendente, colangite sclerosante primitiva, ostruzione, perforazione, fistola delle vie biliari, spasmo dello sfintere di Oddi, cisti biliare o atresia biliare).

12. Storia clinicamente significativa nota di epatite virale attiva o di altro tipo (ad es. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o per l'anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] allo screening), attuale abuso di droghe o alcol o cirrosi.

    • Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [HBcAg]).
    • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
13. Insufficienza surrenalica cronica o sta ricevendo una terapia concomitante con corticosteroidi a lungo termine. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolare).
14. Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di deglutire le pillole.
15. Anamnesi o evidenza clinica di comorbilità significative che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio, la valutazione della risposta o con il consenso informato.
16. - Ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco o prevede di iniziare qualsiasi altro prodotto sperimentale o studio del dispositivo entro 30 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco.
17. Trattamenti ormonali per altre indicazioni come osteoporosi, prevenzione del cancro al seno, terapia ormonale sostitutiva, come raloxifene, tamoxifene, estrogeni, progestinici. Se un paziente assume prodotti naturali noti per contenere progestinici, questi devono essere interrotti 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
18. Utilizzato qualsiasi farmaco su prescrizione durante il mese precedente 1 che lo sperimentatore giudica possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il paziente nella partecipazione, in particolare inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4.
19. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
20. Valutazione da parte dello sperimentatore di non essere in grado o non voler rispettare i requisiti del protocollo.