Umbralisib Plus Ublituximab (U2) i progressiv CLL efter ny terapi

Inklusionskriterier:

• bekræftet diagnose af CLL baseret på 2018 International Workshop om CLL (IWCLL) kriterier.
• Patienten skal have udviklet et BTK- eller BCL-2-holdigt regime som den tidligere behandlingslinje. Patienter, der blev behandlet med et regime, der indeholder begge klasser af nye midler, vil få lov til at tilmelde sig og vil blive optaget i kohorte B. Patienter, der modtager en midlertidig ikke-eksperimentel behandling, såsom et anti-CD20 monoklonalt antistof, kortikosteroid inklusive højdosis methylprednisolon efter progression på en BTK- eller BCL-2-hæmmer vil blive overvejet til optagelse efter drøftelse med studiesponsoren.
• Alder ≥18 år
• ECOG ydeevne status ≤2

• Patienten skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion og opfylde nedenstående tærskler:

  • Absolut neutrofiltal på ≥ 750 celler/μL i fravær af G-CSF i 7 dage før tilmelding.
  • Blodpladetal på ≥ 30.000 celler/μL eller ≥ 20.000 celler/μL, hvis der er knoglemarvspåvirkning)

• Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion og opfylde nedenstående tærskler:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN). Personer med bilirubin, der overskrider denne grænse på grund af Gilberts sygdom, er kvalificerede
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN hvis ingen leverpåvirkning eller ≤5 x ULN hvis kendt leverpåvirkning
  • Kreatininclearance >30 ml/min/1,73m2 som beregnet af MDRD-ligningen
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, og kvinder i den fødedygtige alder (FCBP), som har en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før den indledende forsøgsbehandling. Mænd med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de accepterer at bruge medicinsk acceptabel prævention. FCBP og alle mandlige partnere og mandlige forsøgspersoner skal give samtykke til at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Vilje og evne til at overholde forsøgs- og opfølgningsprocedurer og give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har tidligere været udsat for en PI3K-hæmmer på et hvilket som helst tidspunkt i behandlingshistorien
• Patienten har seponeret BTK- eller BCL2-hæmmeren på grund af intolerance. Intolerance vil blive defineret som afbrydelse af tidligere BTKi- eller BCL-2-behandling uanset årsag uden tegn på progression. Patienter, der blev genudfordret efter seponering af terapeutiske årsager, vil blive tilladt, hvis toksiciteten ikke opstod igen eller blev behandlet uden indikation for seponering. Patienter, der udvikler sig med BTKi- eller BCL-2-behandling, og som var på en reduceret dosis på grund af en AE/intolerance, er kvalificerede, så længe progression er blevet dokumenteret på den reducerede dosis.
• Patienten har kliniske eller radiografiske tegn på, eller har biopsi påvist Richters transformation eller prolymfocytisk leukæmi.
• Patienten har gennemgået en allogen stamcelletransplantation.
• Patienten har modtaget en autolog hæmatologisk stamcelletransplantation inden for 6 måneder efter undersøgelsens start.
• Tidligere malignitetshistorie inden for 3 år efter optagelse i undersøgelsen undtagen tilstrækkeligt behandlet basal, pladecellekræft eller ikke-melanomatøs hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, overfladisk blærekræft ikke behandlet med intravesikal kemoterapi eller BCG inden for 6 måneder, lokaliseret prostatacancer og PSA <1,0 mg/dL ved 2 på hinanden følgende målinger med mindst 3 måneders mellemrum, hvoraf den seneste er inden for 4 uger efter undersøgelsens start.
• Patienten er kendt for at være positiv for HIV.
• Patienten har tidligere haft hepatitis C-infektion, aktiv infektion med hepatitis B eller aktivt cytomegalovirus (CMV) som bestemt ved PCR.
• Patienten har tidligere været udsat for en BTK-hæmmerbehandling inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling på cyklus 1 dag 1, eller tidligere eksponering for anticancerterapi, herunder kemoterapi, strålebehandling eller undersøgelsesterapi, inklusive andre målrettede småmolekyler inden for 21 dage efter påbegyndelse studiebehandling på cyklus 1 dag 1.
• Bevis på igangværende systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion, undtagen lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle.
• Anamnese med anafylaksi (eksklusive infusionsrelaterede reaktioner) i forbindelse med tidligere anti-CD20 administration.
• Inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa).
• Malabsorptionssyndromer.
• Irritabel tyktarm med mere end 3 løs afføring om dagen som baseline.

• Enhver alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand eller andre tilstande, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Symptomatisk eller historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)[se tillæg: NYHA-klassifikationer]
  • Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, CHF eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding.
  • Samtidig brug af medicin, der vides at forårsage QT-forlængelse eller torsades de pointes, bør anvendes med forsigtighed og efter investigors skøn.
  • Dårligt kontrolleret eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sygdom, herunder cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), angioplastik, hjerte- eller vaskulær stenting inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Kvinder, der er gravide eller ammende.