Umbralisibe Mais Ublituximabe (U2) em LLC Progressiva Após Nova Terapia

Critério de inclusão:

• diagnóstico confirmado de CLL com base nos critérios do International Workshop on CLL (IWCLL) de 2018.
• O paciente deve ter progredido em um regime contendo BTK ou BCL-2 como linha de terapia anterior. Os pacientes que foram tratados com um regime contendo ambas as classes de novos agentes poderão se inscrever e serão inscritos na Coorte B. Os pacientes que receberem um tratamento não experimental temporário, como um anticorpo monoclonal anti-CD20, corticosteroide incluindo metilprednisolona em alta dose após a progressão em um inibidor de BTK ou BCL-2 será considerada para inscrição após discussão com o patrocinador do estudo.
• Idade ≥18 anos
• Estado de desempenho ECOG ≤2

• O paciente deve ter função adequada da medula óssea e atender aos limites abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos de ≥ 750 células/μL na ausência de G-CSF por 7 dias antes da inscrição.
  • Contagem de plaquetas ≥ 30.000 células/μL, ou ≥ 20.000 células/μL se houver envolvimento da medula óssea)

• O paciente deve ter função orgânica adequada e atender aos limites abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Indivíduos com bilirrubina excedendo este limite devido à doença de Gilbert são elegíveis
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤5 x LSN se houver envolvimento hepático conhecido
  • Depuração de creatinina >30 ml/min/1,73m2 conforme calculado pela equação MDRD
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.
• Mulheres que não têm potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar (FCBP) que apresentam um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes do tratamento experimental inicial. Homens com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que concordem em usar métodos contraceptivos medicamente aceitáveis. FCBP e todos os parceiros do sexo masculino e indivíduos do sexo masculino devem consentir em usar um método de contracepção clinicamente aceitável durante o período do estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento e dar consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• O paciente teve exposição anterior a um inibidor de PI3K em qualquer ponto da história do tratamento
• O paciente interrompeu o inibidor de BTK ou BCL2 devido à intolerância. A intolerância será definida como a descontinuação da terapia anterior com BTKi ou BCL-2 por qualquer motivo sem evidência de progressão. Os pacientes que foram reintroduzidos após a descontinuação por motivos terapêuticos serão permitidos se a toxicidade não recorrer ou for tratada sem indicação de descontinuação. Os pacientes que progridem na terapia com BTKi ou BCL-2 que estavam em uma dose reduzida devido a um EA/intolerância são elegíveis, desde que a progressão tenha sido documentada nessa dose reduzida.
• O paciente tem evidência clínica ou radiográfica de, ou biópsia provou transformação de Richter ou leucemia prolinfocítica.
• O paciente foi submetido a um transplante alogênico de células-tronco.
• O paciente recebeu um transplante autólogo de células-tronco hematológicas dentro de 6 meses após a entrada no estudo.
• História prévia de malignidade dentro de 3 anos após a inscrição no estudo, exceto para carcinoma basocelular, escamoso ou câncer de pele não-melanomatoso adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de bexiga superficial não tratado com quimioterapia intravesical ou BCG dentro de 6 meses, câncer de próstata localizado e PSA <1,0 mg/dL em 2 medições consecutivas com pelo menos 3 meses de intervalo, sendo a mais recente dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• Paciente é sabidamente positivo para HIV.
• O paciente tem histórico de infecção por hepatite C, infecção ativa por hepatite B ou citomegalovírus (CMV) ativo conforme determinado por PCR.
• O paciente teve exposição anterior a uma terapia com inibidor de BTK dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo no Ciclo 1, Dia 1, ou exposição anterior a terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, radioterapia ou terapia experimental, incluindo outros agentes de moléculas pequenas direcionados dentro de 21 dias após o início tratamento do estudo no Ciclo 1 Dia 1.
• Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua, exceto infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas.
• História de anafilaxia (excluindo reações relacionadas à infusão) em associação com administração anterior de anti-CD20.
• Doença inflamatória intestinal (como doença de Crohn ou colite ulcerativa).
• Síndromes de má absorção.
• Síndrome do intestino irritável com mais de 3 evacuações amolecidas por dia como linha de base.

• Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a participação no estudo, como:

  • Sintomática ou história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) [consulte o Apêndice: Classificações da NYHA]
  • Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, ICC ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição.
  • O uso concomitante de medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes deve ser usado com cautela e a critério do investigador.
  • Doença vascular aterosclerótica mal controlada ou clinicamente significativa, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), angioplastia, colocação de stent cardíaco ou vascular dentro de 6 meses após a inscrição.
• Mulheres grávidas ou lactantes.