Umbralisib plus Ublituximab (U2) dans la LLC progressive après un nouveau traitement

Critère d'intégration:

• diagnostic confirmé de LLC sur la base des critères de l'Atelier international sur la LLC (IWCLL) de 2018.
• Le patient doit avoir progressé sur un régime contenant BTK ou BCL-2 comme ligne de traitement précédente. Les patients qui ont été traités avec un régime contenant les deux classes de nouveaux agents seront autorisés à s'inscrire et seront inscrits dans la cohorte B. Les patients qui reçoivent un traitement temporaire non expérimental tel qu'un anticorps monoclonal anti-CD20, un corticostéroïde comprenant de la méthylprednisolone à forte dose après la progression sur un inhibiteur de BTK ou de BCL-2 sera considérée pour l'inscription après discussion avec le promoteur de l'étude.
• Âge ≥18 ans
• Statut de performance ECOG ≤2

• Le patient doit avoir une fonction médullaire adéquate et respecter les seuils ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 750 cellules/μL en l'absence de G-CSF pendant 7 jours avant l'inscription.
  • Numération plaquettaire ≥ 30 000 cellules/μL, ou ≥ 20 000 cellules/μL en cas d'atteinte de la moelle osseuse)

• Le patient doit avoir une fonction organique adéquate et respecter les seuils ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les sujets dont la bilirubine dépasse cette limite en raison de la maladie de Gilbert sont éligibles
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN si aucune atteinte hépatique ou ≤ 5 x la LSN si atteinte hépatique connue
  • Clairance de la créatinine > 30 ml/min/1,73 m2 tel que calculé par l'équation MDRD
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer et les femmes en âge de procréer (FCBP) qui ont un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le traitement d'essai initial. Les hommes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils acceptent d'utiliser une contraception médicalement acceptable. FCBP et tous les partenaires masculins, et les sujets masculins doivent consentir à utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable tout au long de la période d'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Volonté et capacité de se conformer aux procédures d'essai et de suivi, et de donner un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Le patient a déjà été exposé à un inhibiteur de PI3K à tout moment de l'historique du traitement
• Le patient a arrêté l'inhibiteur de BTK ou de BCL2 en raison d'une intolérance. L'intolérance sera définie comme l'arrêt d'un traitement antérieur par BTKi ou BCL-2 pour quelque raison que ce soit sans signe de progression. Les patients qui ont été réexaminés après l'arrêt pour des raisons thérapeutiques seront autorisés si la toxicité n'a pas récidivé ou a été prise en charge sans indication d'arrêt. Les patients qui progressent sous BTKi ou BCL-2 et qui recevaient une dose réduite en raison d'un EI/intolérance sont éligibles tant que la progression a été documentée avec cette dose réduite.
• Le patient présente des signes cliniques ou radiographiques ou une biopsie a prouvé la transformation de Richter ou la leucémie prolymphocytaire.
• Le patient a subi une greffe allogénique de cellules souches.
• Le patient a reçu une greffe de cellules souches hématologiques autologues dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude.
• Antécédents de malignité dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire, épidermoïde ou d'un cancer de la peau non mélanomateux correctement traité, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un cancer superficiel de la vessie non traité par chimiothérapie intravésicale ou BCG dans les 6 mois, cancer localisé de la prostate et PSA < 1,0 mg/dL sur 2 mesures consécutives à au moins 3 mois d'intervalle, la plus récente étant effectuée dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude.
• Le patient est connu pour être séropositif au VIH.
• Le patient a des antécédents d'infection par l'hépatite C, une infection active par l'hépatite B ou un cytomégalovirus actif (CMV) tel que déterminé par PCR.
• Le patient a déjà été exposé à un traitement par inhibiteur de la BTK dans les 14 jours suivant le début du traitement de l'étude au cours du cycle 1, jour 1, ou a déjà été exposé à un traitement anticancéreux, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie ou un traitement expérimental, y compris d'autres agents à petite molécule ciblés, dans les 21 jours suivant le début. traitement de l'étude au cycle 1, jour 1.
• Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique en cours, à l'exception des infections fongiques localisées de la peau ou des ongles.
• Antécédents d'anaphylaxie (à l'exclusion des réactions liées à la perfusion) en association avec une administration antérieure d'anti-CD20.
• Maladie intestinale inflammatoire (telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse).
• Syndromes de malabsorption.
• Syndrome du côlon irritable avec plus de 3 selles molles par jour comme référence.

• Toute affection médicale grave et/ou incontrôlée ou toute autre affection pouvant affecter la participation à l'étude, telle que :

  • Symptomatique ou antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association) [voir annexe : classifications NYHA]
  • Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une ICC ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription.
  • L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes doit être utilisée avec prudence et à la discrétion de l'investigateur.
  • Maladie vasculaire athéroscléreuse mal contrôlée ou cliniquement significative, y compris accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), angioplastie, stenting cardiaque ou vasculaire dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Femelles gestantes ou allaitantes.