Umbralisib Plus Ublituximab (U2) w postępującej PBL po nowej terapii

Kryteria przyjęcia:

• potwierdzone rozpoznanie PBL na podstawie kryteriów z 2018 International Workshop on CLL (IWCLL).
• Pacjent musi mieć progresję w ramach schematu zawierającego BTK lub BCL-2 jako wcześniejszej linii leczenia. Pacjenci, którzy byli leczeni schematem obejmującym obie klasy nowych leków, będą mogli zostać włączeni i zostaną włączeni do Kohorty B. Pacjenci, którzy otrzymają tymczasowe leczenie nieeksperymentalne, takie jak przeciwciało monoklonalne anty-CD20, kortykosteroid, w tym duża dawka metyloprednizolonu po progresja na inhibitorze BTK lub BCL-2 zostanie rozważona przy włączeniu po omówieniu ze sponsorem badania.
• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤2

• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego i spełniać poniższe progi:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 750 komórek/μl przy braku G-CSF przez 7 dni przed włączeniem.
  • Liczba płytek krwi ≥ 30 000 komórek/μl lub ≥ 20 000 komórek/μl, jeśli występuje zajęcie szpiku kostnego)

• Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządu i spełniać poniższe progi:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN). Kwalifikują się pacjenci z bilirubiną przekraczającą ten limit z powodu choroby Gilberta
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤5 x GGN, jeśli wiadomo, że ma zajęcie wątroby
  • Klirens kreatyniny >30 ml/min/1,73m2 jak obliczono za pomocą równania MDRD
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę, oraz kobiety w wieku rozrodczym (FCBP), które mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed początkowym leczeniem próbnym. Mężczyźni w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej antykoncepcji. FCBP i wszyscy partnerzy płci męskiej oraz mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur próbnych i kontrolnych oraz wyrażania pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent miał wcześniejszą ekspozycję na inhibitor PI3K w jakimkolwiek momencie historii leczenia
• Pacjent odstawił inhibitor BTK lub BCL2 z powodu nietolerancji. Nietolerancja zostanie zdefiniowana jako przerwanie wcześniejszej terapii BTKi lub BCL-2 z jakiegokolwiek powodu bez oznak progresji. Pacjenci, którzy zostali ponownie poddani próbie po przerwaniu leczenia z powodów terapeutycznych, zostaną dopuszczeni do leczenia, jeśli toksyczność nie powróciła lub była leczona bez wskazań do przerwania leczenia. Pacjenci, u których nastąpiła progresja w trakcie terapii BTKi lub BCL-2, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę z powodu zdarzenia niepożądanego/nietolerancji, kwalifikują się, o ile udokumentowano progresję w przypadku tej zmniejszonej dawki.
• U pacjenta występują kliniczne lub radiologiczne dowody lub biopsja potwierdziła transformację Richtera lub białaczkę prolimfocytową.
• Pacjent przeszedł allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Pacjent otrzymał autologiczny przeszczep hematologicznych komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
• Nowotwór złośliwy w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego lub nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy, powierzchownego raka pęcherza moczowego nieleczonego chemioterapią dopęcherzową lub BCG w ciągu 6 miesięcy, miejscowego raka gruczołu krokowego i PSA <1,0 mg/dl w 2 kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 3 miesięcy, przy czym ostatni wykonano w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania.
• Wiadomo, że pacjent jest nosicielem wirusa HIV.
• Pacjent ma historię zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub aktywnego wirusa cytomegalii (CMV), co określono metodą PCR.
• Pacjent był wcześniej narażony na terapię inhibitorem BTK w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanego w dniu 1. cyklu 1 lub miał wcześniej kontakt z terapią przeciwnowotworową, w tym chemioterapią, radioterapią lub terapią eksperymentalną, w tym innymi ukierunkowanymi lekami małocząsteczkowymi, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia badać leczenie w dniu 1. cyklu 1.
• Dowody trwającej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej, z wyjątkiem miejscowych infekcji grzybiczych skóry lub paznokci.
• Historia anafilaksji (z wyłączeniem reakcji związanych z infuzją) w związku z wcześniejszym podaniem anty-CD20.
• Choroba zapalna jelit (taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Zespoły złego wchłaniania.
• Zespół jelita drażliwego z więcej niż 3 luźnymi stolcami dziennie jako punkt wyjściowy.

• Wszelkie poważne i/lub niekontrolowane stany medyczne lub inne stany, które mogą mieć wpływ na udział w badaniu, takie jak:

  • Objawowa lub udokumentowana zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association) [patrz Załącznik: Klasyfikacje NYHA]
  • Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, CHF lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
  • Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes, powinno być stosowane z zachowaniem ostrożności i według uznania badacza.
  • Źle kontrolowana lub istotna klinicznie miażdżycowa choroba naczyń, w tym incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), angioplastyka, stentowanie serca lub naczyń w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.