Umbralisib plus Ublituximab (U2) u progresivní CLL po nové terapii

Kritéria pro zařazení:

• potvrzená diagnóza CLL na základě kritérií Mezinárodního semináře o CLL (IWCLL) z roku 2018.
• Pacient musí mít progresi v režimu obsahujícím BTK nebo BCL-2 jako předchozí linii terapie. Pacienti, kteří byli léčeni režimem obsahujícím obě třídy nových látek, se budou moci zapsat a budou zařazeni do kohorty B. Pacienti, kteří dostávají dočasnou neexperimentální léčbu, jako je anti-CD20 monoklonální protilátka, kortikosteroid včetně vysoké dávky methylprednisolonu po progrese na BTK nebo BCL-2 inhibitoru bude zvážena pro zařazení po diskusi se sponzorem studie.
• Věk ≥18 let
• Stav výkonu ECOG ≤2

• Pacient musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a splňovat níže uvedené prahové hodnoty:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 750 buněk/μl v nepřítomnosti G-CSF po dobu 7 dnů před zařazením.
  • Počet krevních destiček ≥ 30 000 buněk/μl nebo ≥ 20 000 buněk/μl, pokud je postižena kostní dřeň)

• Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci a splňovat níže uvedené prahové hodnoty:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN). Subjekty s bilirubinem přesahujícím tento limit v důsledku Gilbertovy choroby jsou způsobilé
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤ 5 x ULN, pokud je známé postižení jater
  • Clearance kreatininu >30 ml/min/1,73 m2 jak je vypočteno rovnicí MDRD
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku, a ženy ve fertilním věku (FCBP), které mají negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před počáteční zkušební léčbou. Muži s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nebudou souhlasit s používáním lékařsky přijatelné antikoncepce. FCBP a všichni mužští partneři a muži musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Ochota a schopnost dodržovat zkušební a následné postupy a dát písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacient byl předtím vystaven inhibitoru PI3K v kterémkoli okamžiku v historii léčby
• Pacient vysadil BTK nebo BCL2 inhibitor z důvodu intolerance. Intolerance bude definována jako přerušení předchozí terapie BTKi nebo BCL-2 z jakéhokoli důvodu bez známek progrese. Pacientům, kteří byli po vysazení z terapeutických důvodů znovu nasazeni, bude povoleno, pokud se toxicita neopakovala nebo byla zvládnuta bez indikace k vysazení. Pacienti s progresí při léčbě BTKi nebo BCL-2, kteří byli na snížené dávce kvůli AE/nesnášenlivosti, jsou způsobilí, pokud byla progrese zdokumentována na této snížené dávce.
• Pacient má klinicky nebo rentgenově prokázanou Richterovu transformaci nebo prolymfocytární leukémii nebo biopsie prokázala.
• Pacientka podstoupila alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Pacientovi byla provedena autologní transplantace hematologických kmenových buněk do 6 měsíců od vstupu do studie.
• Předchozí malignita během 3 let od zařazení do studie s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku, povrchového karcinomu močového měchýře neléčeného intravezikální chemoterapií nebo BCG do 6 měsíců, lokalizovaného karcinomu prostaty a PSA <1,0 mg/dl ve 2 po sobě jdoucích měřeních s odstupem alespoň 3 měsíců, přičemž poslední měření bylo do 4 týdnů od vstupu do studie.
• Je známo, že pacient je pozitivní na HIV.
• Pacient má v anamnéze infekci hepatitidou C, aktivní infekci hepatitidou B nebo aktivní cytomegalovir (CMV), jak bylo stanoveno pomocí PCR.
• Pacient byl dříve vystaven léčbě inhibitorem BTK během 14 dnů od zahájení studijní léčby v cyklu 1 den 1 nebo předchozí expozici protinádorové léčbě včetně chemoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie, včetně jiných cílených látek s malou molekulou během 21 dnů od zahájení studijní léčba v cyklu 1, den 1.
• Důkaz o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci, kromě lokalizovaných plísňových infekcí kůže nebo nehtů.
• Anafylaxe v anamnéze (s výjimkou reakcí souvisejících s infuzí) v souvislosti s předchozím podáním anti-CD20.
• Zánětlivé onemocnění střev (jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
• Malabsorpční syndromy.
• Syndrom dráždivého tračníku s více než 3 řídkými stolicemi denně jako výchozí stav.

• Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit účast ve studii, jako jsou:

  • Symptomatické nebo anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association) [viz příloha: Klasifikace NYHA]
  • Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, CHF nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení.
  • Současné užívání léků, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes, by mělo být používáno s opatrností a podle uvážení zkoušejícího.
  • Špatně kontrolované nebo klinicky významné aterosklerotické vaskulární onemocnění včetně cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), angioplastiky, srdečního nebo vaskulárního stentování do 6 měsíců od zařazení.
• Ženy, které jsou březí nebo kojící.