Umbralisib más ublituximab (U2) en LLC progresiva después de una terapia novedosa

Criterios de inclusión:

• diagnóstico confirmado de CLL basado en los criterios del Taller Internacional sobre CLL (IWCLL) de 2018.
• El paciente debe haber progresado con un régimen que contenga BTK o BCL-2 como línea de tratamiento anterior. Los pacientes que fueron tratados con un régimen que contiene ambas clases de agentes nuevos podrán inscribirse y serán inscritos en la Cohorte B. Los pacientes que reciben un tratamiento temporal no experimental, como un anticuerpo monoclonal anti-CD20, corticosteroides que incluyen dosis altas de metilprednisolona después la progresión con un inhibidor de BTK o BCL-2 se considerará para la inscripción después de discutirlo con el patrocinador del estudio.
• Edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG ≤2

• El paciente debe tener una función adecuada de la médula ósea y cumplir con los siguientes umbrales:

  • Recuento absoluto de neutrófilos de ≥ 750 células/μL en ausencia de G-CSF durante 7 días antes de la inscripción.
  • Recuento de plaquetas de ≥ 30.000 células/μL, o ≥ 20.000 células/μL si hay afectación de la médula ósea)

• El paciente debe tener una función orgánica adecuada y cumplir con los siguientes umbrales:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Los sujetos con bilirrubina que exceda este límite debido a la enfermedad de Gilbert son elegibles
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x ULN si no hay compromiso hepático o ≤5 x ULN si hay compromiso hepático
  • Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min/1,73 m2 calculado por la ecuación MDRD
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Mujeres que no están en edad fértil y mujeres en edad fértil (FCBP) que tienen una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al tratamiento de prueba inicial. Los hombres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que acepten usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables. FCBP y todas las parejas masculinas, y los sujetos masculinos deben dar su consentimiento para usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de prueba y seguimiento, y dar su consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• El paciente ha tenido exposición previa a un inhibidor de PI3K en cualquier momento del historial de tratamiento
• El paciente ha interrumpido el inhibidor de BTK o BCL2 debido a intolerancia. La intolerancia se definirá como la interrupción del tratamiento previo con BTKi o BCL-2 por cualquier motivo sin evidencia de progresión. Los pacientes que fueron reexpuestos después de la suspensión por motivos terapéuticos podrán hacerlo si la toxicidad no reapareció o se manejó sin indicación de suspensión. Los pacientes que progresan con la terapia BTKi o BCL-2 que estaban en una dosis reducida debido a un EA/intolerancia son elegibles siempre que se haya documentado una progresión con esa dosis reducida.
• El paciente tiene evidencia clínica o radiográfica de, o ha demostrado por biopsia, transformación de Richter o leucemia prolinfocítica.
• El paciente se ha sometido a un trasplante alogénico de células madre.
• El paciente ha recibido un trasplante autólogo de células madre hematológicas dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio.
• Historial previo de malignidad dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma basocelular, de células escamosas o cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de vejiga superficial no tratado con quimioterapia intravesical o BCG dentro de los 6 meses, cáncer de próstata localizado y PSA <1,0 mg/dL en 2 mediciones consecutivas con al menos 3 meses de diferencia, siendo la más reciente dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Se sabe que el paciente es positivo para el VIH.
• El paciente tiene antecedentes de infección por hepatitis C, infección activa por hepatitis B o citomegalovirus (CMV) activo según lo determinado por PCR.
• El paciente ha tenido una exposición previa a una terapia con inhibidores de BTK dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio en el Día 1 del ciclo 1, o una exposición previa a una terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la radioterapia o la terapia en investigación, incluidos otros agentes de molécula pequeña dirigidos dentro de los 21 días posteriores al inicio. tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1.
• Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso, excepto infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas.
• Antecedentes de anafilaxia (excluidas las reacciones relacionadas con la infusión) en asociación con la administración previa de anti-CD20.
• Enfermedad intestinal inflamatoria (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa).
• Síndromes de malabsorción.
• Síndrome del intestino irritable con más de 3 deposiciones blandas por día como referencia.

• Cualquier condición médica severa y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar la participación en el estudio, tales como:

  • Sintomática o con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) [consulte el Apéndice: Clasificaciones de la NYHA]
  • Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, CHF o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
  • El uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o torsades de pointes debe usarse con precaución ya discreción del investigador.
  • Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Hembras que están embarazadas o lactando.