Umbralisib plus Ublituximab (U2) bei progressiver CLL nach neuartiger Therapie

Einschlusskriterien:

• bestätigte Diagnose von CLL basierend auf den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) von 2018.
• Der Patient muss mit einem BTK- oder BCL-2-haltigen Regime als vorherige Therapielinie Fortschritte gemacht haben. Patienten, die mit einem Regime behandelt wurden, das beide Klassen neuartiger Wirkstoffe enthält, dürfen aufgenommen werden und werden in Kohorte B aufgenommen. Patienten, die eine vorübergehende, nicht experimentelle Behandlung erhalten, wie z Eine Progression unter einem BTK- oder BCL-2-Inhibitor wird nach Rücksprache mit dem Studiensponsor für die Aufnahme in Betracht gezogen.
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Der Patient muss über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen und die folgenden Schwellenwerte erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl von ≥ 750 Zellen/μl ohne G-CSF für 7 Tage vor der Aufnahme.
  • Thrombozytenzahl von ≥ 30.000 Zellen/μl oder ≥ 20.000 Zellen/μl bei Knochenmarkbeteiligung)

• Der Patient muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen und die folgenden Schwellenwerte erfüllen:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Probanden mit einem Bilirubin, das diesen Grenzwert aufgrund der Gilbert-Krankheit überschreitet, sind teilnahmeberechtigt
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, wenn keine Leberbeteiligung vorliegt, oder ≤ 5 x ULN, wenn eine Leberbeteiligung bekannt ist
  • Kreatinin-Clearance > 30 ml/min/1,73 m2 wie durch die MDRD-Gleichung berechnet
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP), die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Fortpflanzungsfähige Männer dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, medizinisch akzeptable Verhütungsmittel anzuwenden. FCBP und alle männlichen Partner und männlichen Probanden müssen zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden
• Bereitschaft und Fähigkeit, sich an Versuchs- und Nachsorgeverfahren zu halten und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

• Der Patient war zu irgendeinem Zeitpunkt in der Behandlungsgeschichte zuvor einem PI3K-Inhibitor ausgesetzt
• Der Patient hat den BTK- oder BCL2-Hemmer aufgrund einer Unverträglichkeit abgesetzt. Als Intoleranz gilt das Absetzen einer vorherigen BTKi- oder BCL-2-Therapie aus beliebigem Grund ohne Anzeichen einer Progression. Patienten, die nach dem Absetzen aus therapeutischen Gründen erneut herausgefordert wurden, werden zugelassen, wenn die Toxizität nicht erneut aufgetreten ist oder ohne Indikation zum Absetzen behandelt wurde. Patienten, die unter einer BTKi- oder BCL-2-Therapie Fortschritte machen, die aufgrund eines UE/einer Unverträglichkeit eine reduzierte Dosis erhalten haben, sind förderfähig, solange eine Progression bei dieser reduzierten Dosis dokumentiert wurde.
• Der Patient hat einen klinischen oder röntgenologischen Nachweis oder eine durch Biopsie nachgewiesene Richter-Transformation oder Prolymphozytäre Leukämie.
• Der Patient hat sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen.
• Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt eine autologe hämatologische Stammzelltransplantation erhalten.
• Malignität in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal-, Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatösem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, oberflächlichem Blasenkrebs, der nicht innerhalb von 6 Monaten mit intravesikaler Chemotherapie oder BCG behandelt wurde, lokalisiertem Prostatakrebs und PSA < 1,0 mg/dL bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 3 Monaten, wobei die letzte innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgte.
• Der Patient ist bekanntermaßen HIV-positiv.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Infektion, einer aktiven Infektion mit Hepatitis B oder eines aktiven Cytomegalovirus (CMV), wie durch PCR bestimmt.
• Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung an Tag 1 des Zyklus 1 eine vorherige Exposition gegenüber einer BTK-Inhibitortherapie oder eine vorherige Exposition gegenüber einer Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie, einschließlich anderer zielgerichteter niedermolekularer Wirkstoffe innerhalb von 21 Tagen nach Beginn Studienbehandlung an Zyklus 1 Tag 1.
• Anzeichen einer andauernden systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion, mit Ausnahme von lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel.
• Vorgeschichte von Anaphylaxie (ausgenommen infusionsbedingte Reaktionen) in Verbindung mit früherer Anti-CD20-Verabreichung.
• Entzündliche Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
• Malabsorptionssyndrome.
• Reizdarmsyndrom mit mehr als 3 weichen Stühlen pro Tag als Ausgangswert.

• Jegliche schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Bedingungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.:

  • Symptomatische oder dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association) [siehe Anhang: NYHA-Klassifikationen]
  • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, CHF oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
  • Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes verursachen, sollte mit Vorsicht und nach Ermessen des Prüfarztes angewendet werden.
  • Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Angioplastie, kardialer oder vaskulärer Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
• Schwangere oder stillende Frauen.