Umbralisib Plus Ublituximab (U2) nella CLL progressiva dopo una nuova terapia

Criterio di inclusione:

• diagnosi confermata di LLC sulla base dei criteri del Workshop internazionale 2018 sulla LLC (IWCLL).
• Il paziente deve essere progredito con un regime contenente BTK o BCL-2 come linea di terapia precedente. I pazienti che sono stati trattati con un regime contenente entrambe le classi di nuovi agenti potranno arruolarsi e saranno arruolati nella coorte B. Pazienti che ricevono un trattamento temporaneo non sperimentale come un anticorpo monoclonale anti-CD20, corticosteroidi che include metilprednisolone ad alte dosi dopo la progressione su un inibitore di BTK o BCL-2 sarà presa in considerazione per l'arruolamento dopo discussione con lo sponsor dello studio.
• Età ≥18 anni
• Performance status ECOG ≤2

• Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e soddisfare le seguenti soglie:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 750 cell/μL in assenza di G-CSF per 7 giorni prima dell'arruolamento.
  • Conta piastrinica ≥ 30.000 cellule/μL, o ≥ 20.000 cellule/μL se vi è coinvolgimento del midollo osseo)

• Il paziente deve avere una funzione organica adeguata e soddisfare le soglie seguenti:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Sono ammissibili i soggetti con bilirubina che supera questo limite a causa della malattia di Gilbert
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN se nessun coinvolgimento epatico o ≤5 x ULN se noto coinvolgimento epatico
  • Clearance della creatinina >30 ml/min/1,73 m2 come calcolato dall'equazione MDRD
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Donne che non sono potenzialmente fertili e donne potenzialmente fertili (FCBP) che hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima del trattamento di prova iniziale. I maschi in età riproduttiva non possono partecipare a meno che non accettino di utilizzare una contraccezione accettabile dal punto di vista medico. FCBP e tutti i partner di sesso maschile e i soggetti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di prova e di follow-up e fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha avuto una precedente esposizione a un inibitore PI3K in qualsiasi momento della storia del trattamento
• Il paziente ha interrotto l'inibitore BTK o BCL2 a causa di intolleranza. L'intolleranza sarà definita come l'interruzione della precedente terapia con BTKi o BCL-2 per qualsiasi motivo senza evidenza di progressione. I pazienti che sono stati nuovamente trattati dopo l'interruzione per motivi terapeutici saranno ammessi se la tossicità non si è ripresentata o è stata gestita senza indicazione all'interruzione. I pazienti che progrediscono con la terapia BTKi o BCL-2 che erano in terapia con una dose ridotta a causa di un evento avverso/intolleranza sono idonei a condizione che la progressione sia stata documentata con quella dose ridotta.
• - Il paziente ha evidenza clinica o radiografica o la biopsia ha dimostrato la trasformazione di Richter o la leucemia prolinfocitica.
• Il paziente ha subito un trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Il paziente ha ricevuto un trapianto di cellule staminali ematologiche autologhe entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.
• Storia precedente di tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione di basale, carcinoma a cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma superficiale della vescica non trattato con chemioterapia intravescicale o BCG entro 6 mesi, carcinoma prostatico localizzato e PSA <1,0 mg/dL su 2 misurazioni consecutive a distanza di almeno 3 mesi l'una dall'altra, la più recente entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• Il paziente è noto per essere positivo per l'HIV.
• - Il paziente ha una storia di infezione da epatite C, infezione attiva da epatite B o citomegalovirus attivo (CMV) come determinato mediante PCR.
• Il paziente ha avuto una precedente esposizione a una terapia con un inibitore di BTK entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1 o una precedente esposizione a una terapia antitumorale inclusa chemioterapia, radioterapia o terapia sperimentale, inclusi altri agenti mirati a piccole molecole entro 21 giorni dall'inizio trattamento in studio al Ciclo 1 Giorno 1.
• Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso, ad eccezione delle infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie.
• Storia di anafilassi (escluse le reazioni correlate all'infusione) in associazione con precedente somministrazione di anti-CD20.
• Malattia infiammatoria intestinale (come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa).
• Sindromi da malassorbimento.
• Sindrome dell'intestino irritabile con più di 3 feci molli al giorno come linea di base.

• Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata o altre condizioni che potrebbero influenzare la partecipazione allo studio come:

  • Sintomatico o storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) [vedi Appendice: Classificazioni NYHA]
  • - Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, CHF o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento.
  • L'uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta deve essere usato con cautela ea discrezione dello sperimentatore.
  • Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco o vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Donne in gravidanza o in allattamento.