SHARON: Et klinisk forsøg for metastatisk kræft med en arvelig BRCA- eller PALB2-mutation ved hjælp af kemoterapi og patienters egne stamceller (SHARON)

Inklusionskriterier

• Alder ≥ 18 år.
• Bugspytkirtel- eller brystkræft, som beskrevet nedenfor.

• Fase IV (baseret på AJCC-retningslinjer for iscenesættelse) på tidspunktet for tilmelding.

  en. Bemærk, at potentielle forsøgspersoner med stadium IV-kræft, som har haft et fuldstændigt respons fra tidligere kemoterapi, stadig er potentielt kvalificerede.

• Forventet overlevelsestid ≥ 6 måneder, som bestemt af investigator.
• Forventet levetid ikke stærkt begrænset af andre sygdomme end malignitet, som bestemt af investigator.
• Karnofsky-score ≥ 60 %.
• Ingen kemoterapi inden for 2 uger efter tilmelding.
• Forudgående kirurgisk resektion eller ablation af den primære tumor er tilladt, men ikke påkrævet.
• Hvis det er post-kirurgisk, skal forsøgspersonen være mindst 28 dage efter operation med operationssår helet og væsentlige komplikationer løst.
• Potentielle forsøgspersoner, der tidligere har modtaget kemoterapi og/eller PARP-hæmmere, kan tilmeldes.
• Målbar eller ikke-målbar sygdom ved de reviderede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v.1.1.
• Skal have en arvelig BRCA1-, BRCA2- eller PALB2-mutation.
• Hvis mutationen er en BRCA1- eller BRCA2-mutation, skal den bekræftes af Myriads BRACAnalysis CDx-test.
• Den skal være kendt for at være skadelig eller mistænkt for at forårsage funktionsnedsættelse.

• Til patienter med bugspytkirtelkræft:

  1. Pancreas duktalt adenokarcinom eller pancreas acinarcellecarcinom.
  2. Hvis den potentielle forsøgsperson har fået foretaget kirurgisk resektion af den primære tumor, må der ikke være tegn på sygdomsprogression mellem tidspunktet for kirurgisk resektion af den primære tumor og screening for indskrivning, hvis patienten søger indskrivning i den umiddelbare post-kirurgiske periode.

• Til patienter med brystkræft:

  1. Adenocarcinom i brystet.
  2. HER2-negativ cancer i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) test i retningslinjer for brystkræft.
  3. Mandligt eller kvindeligt køn.
• Histologisk eller cytologisk bekræftelse af den primære cancerdiagnose er påkrævet.
• Metastatisk sygdom skal bekræftes histologisk eller cytologisk, medmindre efter investigatorens kliniske vurdering ikke er nødvendig med en biopsi til diagnostiske formål.

• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at gøre et af følgende fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 6 måneder efter den sidste dosis melphalan:

  1. Øv samtidig to effektive barrieremetoder til prævention. Orale og injicerbare præventionsmidler er ikke tilladt. Barrieremetoder til prævention (f.eks. mellemgulv og spermicid eller kondom og spermicid) er påkrævet.
  2. Øv ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder og abstinenser) er ikke acceptable præventionsmetoder.

• Mandlige deltagere:

  1. Medmindre manden er i et monogamt forhold med en kvinde, der ikke har fødedygtigt potentiale, skal mandlige forsøgspersoner (selv om de er kirurgisk steriliserede) acceptere at gøre et af følgende fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 6 måneder efter det. sidste dosis melphalan:

     1. Praktiser effektiv barriereprævention, plus en anden metode til effektiv prævention.
     2. Øv ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder og abstinenser) er ikke acceptable præventionsmetoder.

Eksklusionskriterier

• Galdevejsobstruktion.
• Aktuel kolangitis. En galdestent in situ udelukker ellers ikke deltagelse i protokol.
• En historie med kun én episode af kolangitis og mindre end 30 dage er gået siden seponering af antibiotikabehandling.
• En historie med flere episoder af cholangitis og efter diskussion mellem stedets undersøgelsesteam og sponsorens medicinske monitor og omhyggelig evaluering for egnethed anses patienten for at være uegnet til forsøget på grund af risiko for tilbagevendende cholangitis.
• Portal hypertension.
• Sinistral portal hypertension.
• Klinisk signifikant malign ascites eller malign pleural effusion, som bestemt af investigator.
• Metastatisk læsion til hjertet eller øjet.
• Kemoterapi til en anden indikation end behandling af den aktuelle cancer inden for det seneste 1 år med mere end 30 % risiko for recidiv som bestemt af investigator.
• Kendt eller mistænkt metastatisk involvering af centralnervesystemet.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion mindre end 45 % ved Multigated Acquisition Scan eller ekkokardiogram (eller væsentligt under den nedre normalgrænse for den specifikke test).
• Klinisk signifikant strukturel hjertesygdom eller vaskulær sygdom.
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding; New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt; angina; ukontrollerede ventrikulære arytmier; eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem.
• Klinisk signifikant forlængelse af QTc (Bazett formel) på EKG, defineret som > 0,45 s hos mænd og > 0,47 s hos kvinder.

• Svær hypertension, der defineres som tilstedeværelsen af ​​et af følgende:

  1. Anamnese med hypertensiv krise, hypertensiv nødsituation eller malign hypertension inden for det sidste år.
  2. Vedvarende eller vedvarende systolisk BP > 165 mm Hg eller diastolisk > 110 mm Hg.
• Anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom.

• BEMÆRK:

  1. En tidligere historie med svær hypertension, som er velkontrolleret med terapi, eller som blev behandlet ved at fjerne årsagen (f.eks. fjernelse af en medicin, der forårsagede den alvorlige hypertension), er ikke et eksklusionskriterium.
  2. Tilstedeværelsen af ​​en pacemaker er ikke en kontraindikation og betragtes ikke som et udelukkelseskriterium
• Anamnese eller tegn på interstitiel lungesygdom (f.eks. pneumonitis eller lungefibrose).
• Hvis en ryger, afvisning af at holde op med at ryge under forsøgets varighed.
• FEV1 eller DLCO (justeret for hæmoglobin) < 50 % af forventet.
• Total bilirubin > 2x øvre normalgrænse, bortset fra at potentielle personer med Gilberts sygdom tillades at overskride 2x øvre normalgrænse.
• ALT eller AST > 2,5x øvre normalgrænse.
• Alkalisk fosfatase > 2,5x øvre normalgrænse, i forbindelse med forhøjet GGT.
• Albumin < 3,0 g/dl.
• Klinisk bevis for sinusoidal obstruktionssyndrom.
• Korrigeret kreatininclearance konsekvent < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Klinisk signifikant nyresygdom.
• Hæmolytisk anæmi.
• Katalase mangel.
• Beviser for knoglemarvsinsufficiens eller -svigt, efter investigatorens vurdering.
• A hæmoglobin < 9 g/dL.
• G6PD-mangel målt ved kvantitative enzymniveauer under det normale referenceområde i blod.
• Eksisterende blødende diatese eller koagulopati.
• Potentielt individ er gravid.
• Amning og uvillig til at stoppe.
• Wilsons sygdom.
• Primær eller sekundær hæmokromatose.
• Hgb A1c > 9%.
• Hyperurikæmi, der ikke reagerer på terapi.

• Plasmaoxalat større end 10 µM, som ikke reagerer på foranstaltninger til at reducere niveauet til under 10 µM.

  en. Forsøgspersonerne skal være uden C-vitamin i mindst 48 timer før oxalsyremålingerne og have fastet natten over.

• Tidligere eller nuværende hepatitis B eller C.
• HIV-infektion eller seropositivitet for HIV.
• Aktiv, klinisk signifikant bakteriel, viral eller svampeinfektion.
• Historie om kolonisering med en multiresistent "superbug", der udgør en høj risiko for en ubehandlet infektion i forbindelse med neutropeni.
• Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.

• Hvis et potentielt forsøgsperson har modtaget stråling, er et af følgende:

  1. Et volumen ≥ 700 ml normal lever fik en dosis ≥ 4 Gy.
  2. Den gennemsnitlige dosis til normal lever (dvs. lever minus brutto tumorvolumen) var ≥ 4 Gy.
  3. Den gennemsnitlige dosis til normal lunge (dvs. lunge minus brutto tumorvolumen) var ≥ 4 Gy.
• Anamnese med betydelig allergi eller anden kontraindikation over for BCNU, melphalan, vitamin B12b, vitamin C, pegfilgrastim eller Neupogen eller over for ethvert hjælpestof i disse lægemidler.
• Brug af en af ​​følgende cytokrom P450 2b6 (CYP2b6) inducere inden for 21 dage efter den planlagte dato for BCNU-behandling: phenobarbital, carbamazepam, rifampicin, phenytoin, sulfinpyrazon eller verapamil.
• Disulfiram (Antabus) anvendes inden for 30 dage efter den planlagte ethanolindgivelse.
• Nuværende kronisk brug af immunsuppressive midler (f.eks. methotrexat, cyclosporin, kortikosteroider).
• Tidligere knoglemarvsstamcelletransplantation.
• Bortset fra adjuverende behandling for brystkræft eller bugspytkirtelkræft, forudgående strålebehandling til hjernen, nyrerne, bækkenet eller mave-tarmkanalen eller behandling med yttrium-90.
• Forudgående behandling med bleomycin eller BCNU.
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig fuldstændigt (dvs. der er stadig toksicitet > Grad 1) fra de reversible virkninger af tidligere kemoterapi, med undtagelse af kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 perifer neuropati, medmindre efter hovedforskerens opfattelse er virkningerne ikke af klinisk betydning.
• Enhver samtidig kræftbehandling.
• Alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller en anden tilstand, som efter hovedforskerens kliniske vurdering sandsynligvis vil forstyrre den potentielle forsøgsperson i at fuldføre deltagelse i forsøget, baseret på sikkerhedshensyn eller andet.
• Manglende evne eller vilje til at overholde undersøgelsesprotokollen.
• Manglende vilje til at modtage ethanol.
• Deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg inden for 30 dage efter tilmelding.