SHARON: Um ensaio clínico para câncer metastático com uma mutação hereditária de BRCA ou PALB2 usando quimioterapia e células-tronco do próprio paciente

Critério de inclusão

• Idade ≥ 18 anos.
• Câncer de pâncreas ou de mama, conforme descrito abaixo.

• Estágio IV (com base nas diretrizes de preparo do AJCC) no momento da inscrição.

  a. Observe que indivíduos em potencial com câncer em estágio IV que tiveram uma resposta completa à quimioterapia anterior ainda são potencialmente elegíveis.

• Tempo de sobrevida esperado ≥ 6 meses, conforme determinado pelo investigador.
• Expectativa de vida não severamente limitada por outras doenças além da malignidade, conforme determinado pelo investigador.
• Pontuação de Karnofsky ≥ 60%.
• Sem quimioterapia dentro de 2 semanas após a inscrição.
• A ressecção ou ablação cirúrgica prévia do tumor primário é permitida, mas não obrigatória.
• Se pós-cirúrgico, o sujeito deve ter pelo menos 28 dias de pós-operatório com as feridas cirúrgicas cicatrizadas e complicações significativas resolvidas.
• Indivíduos em potencial que receberam quimioterapia anterior e/ou inibidores de PARP podem ser inscritos.
• Doença mensurável ou não mensurável pelos critérios de avaliação de resposta revisada em tumores sólidos (RECIST) v.1.1.
• Deve ter uma mutação BRCA1, BRCA2 ou PALB2 herdada.
• Se a mutação for BRCA1 ou BRCA2, ela deve ser confirmada pelo teste BRACAnalysis CDx da Myriad.
• O deve ser sabidamente deletério ou suspeito de causar prejuízo funcional.

• Para pacientes com câncer de pâncreas:

  1. Adenocarcinoma ductal pancreático ou carcinoma de células acinares pancreáticas.
  2. Se o sujeito em potencial teve ressecção cirúrgica do tumor primário, não deve haver evidência de progressão da doença entre o momento da ressecção cirúrgica do tumor primário e a triagem para inscrição se o paciente estiver buscando inscrição no período pós-operatório imediato.

• Para pacientes com câncer de mama:

  1. Adenocarcinoma da mama.
  2. Câncer HER2 negativo de acordo com o teste do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists nas diretrizes do câncer de mama.
  3. Sexo masculino ou feminino.
• A confirmação histológica ou citológica do diagnóstico de câncer primário é necessária.
• A doença metastática deve ser confirmada histologicamente ou citologicamente, a menos que, no julgamento clínico do investigador, uma biópsia não seja necessária para fins de diagnóstico.

• As participantes do sexo feminino em idade fértil devem concordar em fazer um dos seguintes desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose de melfalano:

  1. Pratique simultaneamente dois métodos contraceptivos de barreira eficazes. Contraceptivos orais e injetáveis ​​não são permitidos. Métodos de controle de natalidade de barreira (por exemplo, diafragma e espermicida, ou preservativo e espermicida) são necessários.
  2. Pratique a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação e abstinência) não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Participantes masculinos:

  1. A menos que o homem esteja em um relacionamento monogâmico com uma mulher que não tenha potencial para engravidar, os sujeitos do sexo masculino (mesmo que esterilizados cirurgicamente) devem concordar em fazer um dos seguintes desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após o última dose de melfalano:

     1. Pratique contracepção de barreira eficaz, além de um segundo método de contracepção eficaz.
     2. Pratique a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação e abstinência) não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão

• Obstrução das vias biliares.
• Colangite atual. Um stent biliar in situ não exclui a participação no protocolo.
• Uma história de apenas um episódio de colangite e menos de 30 dias se passaram desde a interrupção do tratamento com antibióticos.
• Uma história de múltiplos episódios de colangite e após discussão entre a equipe de estudo do local e o monitor médico do patrocinador e avaliação cuidadosa da adequação, o paciente é considerado inadequado para o estudo devido ao risco de colangite recorrente.
• Hipertensão portal.
• Hipertensão portal sinistral.
• Ascite maligna clinicamente significativa ou derrame pleural maligno, conforme determinado pelo investigador.
• Lesão metastática para o coração ou olho.
• Quimioterapia para outra indicação além do tratamento do câncer atual no último 1 ano com mais de 30% de risco de recorrência conforme determinado pelo investigador.
• Envolvimento metastático conhecido ou suspeito do sistema nervoso central.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 45% por Multigated Acquisition Scan ou ecocardiograma (ou significativamente abaixo do limite inferior do normal para o teste específico).
• Doença cardíaca estrutural clinicamente significativa ou doença vascular.
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição; Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); angina; arritmias ventriculares descontroladas; ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa.
• Prolongamento clinicamente significativo do QTc (fórmula de Bazett) no EKG, definido como > 0,45 s em homens e > 0,47 s em mulheres.

• Hipertensão grave, que é definida como a presença de qualquer um dos seguintes:

  1. História de crise hipertensiva, emergência hipertensiva ou hipertensão maligna no último ano.
  2. PA sistólica sustentada ou persistente > 165 mm Hg ou diastólica > 110 mm Hg.
• Outras doenças cardiovasculares clinicamente significativas.

• OBSERVAÇÃO:

  1. Uma história pregressa de hipertensão grave bem controlada com terapia ou que foi abordada pela remoção da causa (por exemplo, remoção de um medicamento que causou a hipertensão grave) não é um critério de exclusão.
  2. A presença de marcapasso não é contraindicação e não é considerada critério de exclusão
• História ou evidência de doença pulmonar intersticial (por exemplo, pneumonite ou fibrose pulmonar).
• Se for fumante, recusa em parar de fumar durante o teste.
• VEF1 ou DLCO (ajustado para hemoglobina) < 50% do previsto.
• Bilirrubina total > 2x o limite superior normal, exceto que indivíduos em potencial com doença de Gilbert podem exceder 2x o limite superior normal.
• ALT ou AST > 2,5x limite superior normal.
• Fosfatase alcalina > 2,5x limite superior normal, em conjunto com GGT elevada.
• Albumina < 3,0 g/dl.
• Evidência clínica da síndrome de obstrução sinusoidal.
• Depuração de creatinina corrigida consistentemente < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Doença renal clinicamente significativa.
• Anemia hemolítica.
• Deficiência de catalase.
• Evidência de insuficiência ou falha da medula óssea, a critério do investigador.
• Hemoglobina < 9 g/dL.
• Deficiência de G6PD medida por níveis quantitativos de enzimas abaixo do intervalo de referência normal no sangue.
• Diátese hemorrágica ou coagulopatia pré-existente.
• A cobaia em potencial está grávida.
• Amamentar e não querer parar.
• Doença de Wilson.
• Hemocromatose primária ou secundária.
• Hgb A1c > 9%.
• Hiperuricemia que não responde à terapia.

• Oxalato plasmático maior que 10 µM, que não responde a medidas para reduzir o nível abaixo de 10 µM.

  a. Os indivíduos devem estar sem vitamina C por pelo menos 48 horas antes das medições de ácido oxálico e jejuar durante a noite.

• Hepatite B ou C prévia ou atual.
• Infecção pelo HIV ou soropositividade para o HIV.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa e clinicamente significativa.
• História de colonização com uma "superbactéria" multirresistente que representa um alto risco de uma infecção intratável no cenário de neutropenia.
• Distúrbio convulsivo descontrolado.

• Se um sujeito potencial recebeu radiação, então qualquer um dos seguintes:

  1. Um volume ≥ 700 ml de fígado normal recebeu uma dose ≥ 4 Gy.
  2. A dose média para o fígado normal (ou seja, fígado menos volume tumoral bruto) foi ≥ 4 Gy.
  3. A dose média no pulmão normal (isto é, pulmão menos o volume tumoral bruto) foi ≥ 4 Gy.
• História de alergia significativa ou outra contraindicação a BCNU, melfalano, vitamina B12b, vitamina C, pegfilgrastim ou Neupogen, ou a qualquer excipiente desses medicamentos.
• Uso de qualquer um dos seguintes indutores do citocromo P450 2b6 (CYP2b6) dentro de 21 dias da data planejada do tratamento com BCNU: fenobarbital, carbamazepam, rifampicina, fenitoína, sulfinpirazona ou verapamil.
• Uso de dissulfiram (Antabuse) dentro de 30 dias da administração planejada de etanol.
• Uso crônico atual de agentes imunossupressores (por exemplo, metotrexato, ciclosporina, corticosteróides).
• Transplante prévio de células-tronco da medula óssea.
• Exceto para terapia adjuvante para câncer de mama ou câncer de pâncreas, radioterapia prévia para o cérebro, rins, pelve ou trato gastrointestinal ou tratamento com ítrio-90.
• Tratamento prévio com bleomicina ou BCNU.
• O sujeito não se recuperou totalmente (ou seja, permanecem toxicidades > Grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior, com exceção da alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia periférica de grau 2, a menos que na opinião do investigador principal os efeitos não sejam de significado clínico.
• Qualquer tratamento anticancerígeno concomitante.
• Doença médica ou psiquiátrica subjacente grave ou outra condição que, no julgamento clínico do investigador principal, provavelmente interfira na conclusão da participação do sujeito potencial no estudo, com base em questões de segurança ou de outra forma.
• Incapacidade ou falta de vontade de aderir ao protocolo do estudo.
• Relutância em receber etanol.
• Participação em outros ensaios clínicos intervencionistas até 30 dias após a inscrição.