SHARON：一项使用化疗和患者自身干细胞治疗具有遗传性 BRCA 或 PALB2 突变的转移性癌症的临床试验

纳入标准

• 年龄 ≥ 18 岁。
• 胰腺癌或乳腺癌，如下所述。

• 入组时的 IV 期（基于 AJCC 分期指南）。

  A。请注意，对先前化疗有完全反应的 IV 期癌症潜在受试者仍有可能符合条件。

• 预期生存时间 ≥ 6 个月，由研究者确定。
• 预期寿命不受除恶性肿瘤以外的疾病的严重限制，由研究者确定。
• Karnofsky评分≥60%。
• 入组后 2 周内未进行化疗。
• 允许但不要求事先对原发肿瘤进行手术切除或消融。
• 如果是术后，受试者必须在术后至少 28 天，手术伤口已经愈合，严重的并发症也已解决。
• 可以招募先前接受过化疗和/或 PARP 抑制剂的潜在受试者。
• 实体瘤 (RECIST) v.1.1 修订后的反应评估标准可测量或不可测量的疾病。
• 必须具有遗传性 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 突变。
• 如果突变是 BRCA1 或 BRCA2 突变，则必须通过 Myriad 的 BRACAnalysis CDx 测试进行确认。
• 必须知道它们是有害的或怀疑会导致功能障碍。

• 对于胰腺癌患者：

  1. 胰腺导管腺癌或胰腺腺泡细胞癌。
  2. 如果潜在受试者已经手术切除了原发肿瘤，那么如果患者正在寻求在手术后立即入组，则在原发肿瘤手术切除时间和入组筛选之间必须没有疾病进展的证据。

• 对于乳腺癌患者：

  1. 乳腺腺癌。
  2. 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 乳腺癌检测指南，HER2 阴性癌症。
  3. 男性或女性。
• 需要对原发性癌症诊断进行组织学或细胞学确认。
• 转移性疾病必须通过组织学或细胞学证实，除非根据研究者的临床判断，诊断目的不需要活检。

• 有生育能力的女性参与者必须同意从签署知情同意书到最后一剂美法仑后 6 个月内执行以下操作之一：

  1. 同时练习两种有效的屏障避孕方法。 不允许口服和注射避孕药。 需要采用屏障避孕方法（例如隔膜和杀精子剂，或避孕套和杀精子剂）。
  2. 当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时，实行真正的禁欲。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法和戒断）不是可接受的避孕方法。

• 男性参与者：

  1. 除非男性与不具有生育能力的女性处于一夫一妻制关系中，否则男性受试者（即使已手术绝育）必须同意从签署知情同意书之时起至签署知情同意书后 6 个月内进行以下行为之一最后一剂美法仑：

     1. 实施有效的屏障避孕，加上第二种有效避孕方法。
     2. 当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时，实行真正的禁欲。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法和戒断）不是可接受的避孕方法。

排除标准

• 胆道梗阻。
• 目前胆管炎。 原位胆道支架不排除协议参与。
• 仅有一次胆管炎发作史，且自停止抗生素治疗以来不到 30 天。
• 多次发作胆管炎的病史，在现场研究小组和赞助商医疗监督员讨论并仔细评估适合性后，由于胆管炎复发的风险，患者被认为不适合试验。
• 门静脉高压症。
• 左门静脉高压症。
• 由研究者确定的具有临床意义的恶性腹水或恶性胸腔积液。
• 心脏或眼睛的转移性病变。
• 在过去 1 年内针对当前癌症治疗以外的适应症进行化疗，且研究者确定其复发风险超过 30%。
• 已知或疑似中枢神经系统转移受累。
• 多门采集扫描或超声心动图显示左心室射血分数低于 45%（或明显低于特定测试的正常下限）。
• 有临床意义的结构性心脏病或血管疾病。
• 入组前6个月内发生过心肌梗塞；纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭；心绞痛;不受控制的室性心律失常；急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。
• EKG 上 QTc（Bazett 公式）的临床显着延长，定义为男性 > 0.45 秒，女性 > 0.47 秒。

• 严重高血压，定义为存在以下任何一种情况：

  1. 过去一年内有高血压危象、高血压急症或恶性高血压病史。
  2. 持续或持续的收缩压 > 165 毫米汞柱或舒张压 > 110 毫米汞柱。
• 其他有临床意义的心血管疾病。

• 笔记：

  1. 既往的严重高血压病史通过治疗得到良好控制或通过去除病因（例如，去除导致严重高血压的药物）得到解决不是排除标准。
  2. 起搏器的存在不是禁忌症，也不被视为排除标准
• 间质性肺病（例如肺炎或肺纤维化）的病史或证据。
• 如果是吸烟者，拒绝在试验期间停止吸烟。
• FEV1 或 DLCO（针对血红蛋白进行调整）< 预测值的 50%。
• 总胆红素 > 正常上限的 2 倍，但允许患有吉尔伯特病的潜在受试者超过正常上限的 2 倍。
• ALT 或 AST > 2.5 倍正常上限。
• 碱性磷酸酶 > 2.5 倍正常上限，同时 GGT 升高。
• 白蛋白 < 3.0 g/dl。
• 正弦波阻塞综合征的临床证据。
• 校正后的肌酐清除率始终 < 50 ml/min/1.73 米^2。
• 有临床意义的肾脏疾病。
• 溶血性贫血。
• 过氧化氢酶缺乏症。
• 根据研究者的判断，骨髓功能不全或衰竭的证据。
• 血红蛋白 < 9 g/dL。
• 通过血液中低于正常参考范围的定量酶水平来测量 G6PD 缺乏症。
• 预先存在的出血素质或凝血病。
• 潜在对象怀孕了。
• 母乳喂养，不愿停止。
• 威尔逊氏病。
• 原发性或继发性血色素沉着症。
• Hgb A1c > 9%。
• 对治疗无反应的高尿酸血症。

• 血浆草酸盐大于 10 µM，这对将水平降低到 10 µM 以下的措施没有反应。

  A。在测量草酸之前，受试者必须停止服用维生素 C 至少 48 小时，并且禁食过夜。

• 先前或当前的乙型或丙型肝炎。
• HIV 感染或 HIV 血清阳性。
• 活跃的、有临床意义的细菌、病毒或真菌感染。
• 具有多重耐药“超级细菌”的定植史，在中性粒细胞减少症的情况下，这种细菌极有可能导致无法治愈的感染。
• 不受控制的癫痫症。

• 如果潜在受试者接受过辐射，则出现以下任何情况：

  1. 体积 ≥ 700 毫升的正常肝脏接受了 ≥ 4 Gy 的剂量。
  2. 正常肝脏的平均剂量（即肝脏减去大体肿瘤体积）≥ 4 Gy。
  3. 正常肺的平均剂量（即肺减去大体肿瘤体积）≥ 4 Gy。
• 对 BCNU、美法仑、维生素 B12b、维生素 C、培非格司亭或 Neupogen 或这些药物中的任何赋形剂有明显过敏史或其他禁忌症。
• 在计划的 BCNU 治疗日期后 21 天内使用以下任何一种细胞色素 P450 2b6 (CYP2b6) 诱导剂：苯巴比妥、卡马西泮、利福平、苯妥英钠、磺吡酮或维拉帕米。
• 在计划的乙醇给药后 30 天内使用双硫仑 (Antabuse)。
• 当前长期使用免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤、环孢菌素、皮质类固醇）。
• 先前的骨髓干细胞移植。
• 除乳腺癌或胰腺癌的辅助治疗外，先前对大脑、肾脏、骨盆或胃肠道进行过放射治疗或用钇 90 进行过治疗。
• 先前用博来霉素或 BCNU 治疗。
• 除了化疗引起的脱发和 2 级周围神经病变外，受试者尚未从先前化疗的可逆作用中完全恢复（即，仍然存在 > 1 级的毒性），除非主要研究者认为这些影响不是临床意义。
• 任何同时进行的抗癌治疗。
• 基于安全问题或其他原因，主要研究者的临床判断可能会干扰潜在受试者完成参与试验的严重基础医学或精神疾病或其他情况。
• 不能或不愿意遵守研究方案。
• 不愿意接受乙醇。
• 入组后30天内参加过其他介入性临床试验。