SHARON: Badanie kliniczne raka z przerzutami z odziedziczoną mutacją BRCA lub PALB2 przy użyciu chemioterapii i własnych komórek macierzystych pacjentów (SHARON)

Kryteria przyjęcia

• Wiek ≥ 18 lat.
• Rak trzustki lub piersi, jak opisano poniżej.

• Etap IV (w oparciu o wytyczne dotyczące stopniowania AJCC) w momencie rejestracji.

  A. Należy zauważyć, że potencjalni pacjenci z rakiem w stadium IV, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię, nadal potencjalnie kwalifikują się.

• Przewidywany czas przeżycia ≥ 6 miesięcy, określony przez badacza.
• Oczekiwana długość życia nie jest poważnie ograniczona przez choroby inne niż nowotwory złośliwe, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Wynik Karnofsky'ego ≥ 60%.
• Brak chemioterapii w ciągu 2 tygodni od rejestracji.
• Wcześniejsza resekcja chirurgiczna lub ablacja guza pierwotnego jest dozwolona, ​​ale nie wymagana.
• Jeśli pacjent jest po zabiegu chirurgicznym, musi być co najmniej 28 dni po zabiegu z zagojonymi ranami chirurgicznymi i ustąpić istotne powikłania.
• Potencjalni pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię i/lub inhibitory PARP, mogą zostać włączeni.
• Mierzalna lub niemierzalna choroba według zmienionych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v.1.1.
• Musi mieć odziedziczoną mutację BRCA1, BRCA2 lub PALB2.
• Jeśli mutacja jest mutacją BRCA1 lub BRCA2, musi zostać potwierdzona testem BRACAnalysis CDx firmy Myriad.
• Musi być wiadomo, że są szkodliwe lub podejrzewa się, że powodują upośledzenie funkcjonalne.

• Dla pacjentów z rakiem trzustki:

  1. Gruczolakorak przewodowy trzustki lub rak komórek groniastych trzustki.
  2. Jeśli potencjalny pacjent miał chirurgiczną resekcję guza pierwotnego, nie może być dowodów na progresję choroby między czasem chirurgicznej resekcji guza pierwotnego a badaniem przesiewowym w celu włączenia, jeśli pacjent ubiega się o włączenie w okresie bezpośrednio po operacji.

• Dla pacjentek z rakiem piersi:

  1. Gruczolakorak piersi.
  2. Rak HER2-ujemny zgodnie z Amerykańskim Towarzystwem Onkologii Klinicznej / Kolegium Amerykańskich Patologów badanie receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) w wytycznych dotyczących raka piersi.
  3. Płeć męska lub żeńska.
• Wymagane jest histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie pierwotnego rozpoznania raka.
• Choroba przerzutowa musi być potwierdzona histologicznie lub cytologicznie, chyba że w ocenie klinicznej badacza biopsja nie jest konieczna do celów diagnostycznych.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na wykonanie jednej z poniższych czynności od momentu podpisania świadomej zgody przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki melfalanu:

  1. Równocześnie ćwicz dwie skuteczne barierowe metody antykoncepcji. Doustne i wstrzykiwane środki antykoncepcyjne są niedozwolone. Wymagane są barierowe metody kontroli urodzeń (np. diafragma i środek plemnikobójczy lub prezerwatywa i środek plemnikobójczy).
  2. Praktykuj prawdziwą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, metody owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne i odstawienie) nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Uczestnicy płci męskiej:

  1. O ile mężczyzna nie pozostaje w monogamicznym związku z kobietą, która nie może zajść w ciążę, mężczyźni (nawet po sterylizacji chirurgicznej) muszą wyrazić zgodę na wykonanie jednej z poniższych czynności od momentu podpisania świadomej zgody przez 6 miesięcy po ostatnia dawka melfalanu:

     1. Praktykuj skuteczną antykoncepcję mechaniczną oraz drugą metodę skutecznej antykoncepcji.
     2. Praktykuj prawdziwą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, metody owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne i odstawienie) nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia

• Niedrożność dróg żółciowych.
• Obecne zapalenie dróg żółciowych. Stent do dróg żółciowych in situ nie wyklucza udziału w protokole.
• Historia tylko jednego epizodu zapalenia dróg żółciowych i mniej niż 30 dni od odstawienia antybiotyku.
• Historia wielu epizodów zapalenia dróg żółciowych i po dyskusji między zespołem badawczym ośrodka a monitorem medycznym sponsora i starannej ocenie przydatności, pacjent zostaje uznany za niekwalifikującego się do badania ze względu na ryzyko nawrotu zapalenia dróg żółciowych.
• Nadciśnienie wrotne.
• Sinistralne nadciśnienie wrotne.
• Klinicznie istotny złośliwy wodobrzusze lub złośliwy wysięk opłucnowy, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Zmiana przerzutowa do serca lub oka.
• Chemioterapia ze wskazania innego niż leczenie aktualnego nowotworu w ciągu ostatniego 1 roku z ponad 30% ryzykiem nawrotu określonym przez badacza.
• Znane lub podejrzewane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 45% w Multigated Acquisition Scan lub echokardiogramie (lub znacznie poniżej dolnej granicy normy dla danego testu).
• Klinicznie istotna strukturalna choroba serca lub choroba naczyniowa.
• zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); dusznica; niekontrolowane arytmie komorowe; lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego.
• Klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTc (wzór Bazetta) w EKG, zdefiniowane jako > 0,45 s u mężczyzn i > 0,47 s u kobiet.

• Ciężkie nadciśnienie, które definiuje się jako obecność któregokolwiek z poniższych:

  1. Przełom nadciśnieniowy, nagły stan nadciśnieniowy lub nadciśnienie złośliwe w wywiadzie w ciągu ostatniego roku.
  2. Utrzymujące się lub uporczywe ciśnienie skurczowe > 165 mm Hg lub rozkurczowe > 110 mm Hg.
• Inne istotne klinicznie choroby układu krążenia.

• NOTATKA:

  1. Występowanie w przeszłości ciężkiego nadciśnienia tętniczego, które jest dobrze kontrolowane za pomocą terapii lub zostało rozwiązane poprzez usunięcie przyczyny (np. usunięcie leku, który spowodował ciężkie nadciśnienie tętnicze) nie jest kryterium wykluczającym.
  2. Obecność rozrusznika serca nie jest przeciwwskazaniem i nie jest uważana za kryterium wykluczające
• Historia lub dowód śródmiąższowej choroby płuc (np. zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc).
• Jeśli jesteś palaczem, odmowa zaprzestania palenia na czas trwania badania.
• FEV1 lub DLCO (po uwzględnieniu hemoglobiny) < 50% wartości należnej.
• Bilirubina całkowita > 2x górna granica normy, z tym wyjątkiem, że potencjalni pacjenci z chorobą Gilberta mogą przekroczyć 2x górną granicę normy.
• ALT lub AST > 2,5-krotna górna granica normy.
• Fosfataza alkaliczna > 2,5x górna granica normy, w połączeniu z podwyższoną GGT.
• Albumina < 3,0 g/dl.
• Kliniczne dowody zespołu niedrożności zatok sinusoidalnych.
• Skorygowany klirens kreatyniny stale < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Klinicznie istotna choroba nerek.
• niedokrwistość hemolityczna.
• Niedobór katalazy.
• Dowody niewydolności lub niewydolności szpiku kostnego, w ocenie badacza.
• Hemoglobina < 9 g/dl.
• Niedobór G6PD mierzony ilościowymi poziomami enzymów we krwi poniżej normalnego zakresu referencyjnego.
• Istniejąca wcześniej skaza krwotoczna lub koagulopatia.
• Potencjalna pacjentka jest w ciąży.
• Karmię piersią i nie chcę przestać.
• choroba Wilsona.
• Hemochromatoza pierwotna lub wtórna.
• Hgb A1c > 9%.
• Hiperurykemia niereagująca na leczenie.

• Stężenie szczawianu w osoczu większe niż 10 µM, które nie reaguje na środki zmniejszające poziom poniżej 10 µM.

  A. Osoby badane muszą być pozbawione witaminy C przez co najmniej 48 godzin przed pomiarami kwasu szczawiowego i być na czczo przez noc.

• Wcześniejsze lub obecne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.
• Zakażenie wirusem HIV lub seropozytywność w kierunku HIV.
• Aktywna, klinicznie istotna infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza.
• Historia kolonizacji wielolekooporną „superbakterią”, która stwarza wysokie ryzyko nieuleczalnej infekcji w przebiegu neutropenii.
• Niekontrolowane zaburzenie napadowe.

• Jeśli potencjalny podmiot otrzymał promieniowanie, należy wykonać jedną z następujących czynności:

  1. Objętość ≥ 700 ml prawidłowej wątroby otrzymała dawkę ≥ 4 Gy.
  2. Średnia dawka dla prawidłowej wątroby (tj. wątroba minus całkowita objętość guza) wynosiła ≥ 4 Gy.
  3. Średnia dawka do prawidłowego płuca (tj. płuca minus całkowita objętość guza) wynosiła ≥ 4 Gy.
• Historia znaczącej alergii lub innych przeciwwskazań do BCNU, melfalanu, witaminy B12b, witaminy C, pegfilgrastymu lub Neupogenu lub jakiejkolwiek substancji pomocniczej w tych lekach.
• Stosowanie któregokolwiek z induktorów cytochromu P450 2b6 (CYP2b6) w ciągu 21 dni od planowanego terminu leczenia BCNU: fenobarbital, karbamazepam, ryfampicyna, fenytoina, sulfinpirazon lub werapamil.
• Disulfiram (Antabuse) stosować w ciągu 30 dni od planowanego podania etanolu.
• Obecne przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych (np. metotreksat, cyklosporyna, kortykosteroidy).
• Przebyty przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego.
• Z wyjątkiem terapii uzupełniającej raka piersi lub raka trzustki, wcześniejszej radioterapii mózgu, nerek, miednicy lub przewodu pokarmowego lub leczenia itrem-90.
• Wcześniejsze leczenie bleomycyną lub BCNU.
• Pacjent nie wyzdrowiał w pełni (tj. pozostają objawy toksyczności > stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii, z wyjątkiem łysienia wywołanego chemioterapią i neuropatii obwodowej stopnia 2, chyba że w opinii głównego badacza skutki nie są istotne znaczenie kliniczne.
• Jakiekolwiek jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe.
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna lub inny stan, który w ocenie klinicznej głównego badacza może przeszkodzić potencjalnemu uczestnikowi w ukończeniu udziału w badaniu ze względów bezpieczeństwa lub z innych powodów.
• Niezdolność lub niechęć do przestrzegania protokołu badania.
• Niechęć do przyjmowania etanolu.
• Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni od rejestracji.