SHARON: uno studio clinico per il cancro metastatico con una mutazione ereditaria BRCA o PALB2 utilizzando la chemioterapia e le cellule staminali dei pazienti (SHARON)

Criterio di inclusione

• Età ≥ 18 anni.
• Cancro al pancreas o al seno, come descritto di seguito.

• Fase IV (basata sulle linee guida di stadiazione AJCC) al momento dell'iscrizione.

  UN. Si noti che i potenziali soggetti con cancro in stadio IV che hanno avuto una risposta completa dalla precedente chemioterapia sono ancora potenzialmente idonei.

• Tempo di sopravvivenza atteso ≥ 6 mesi, come determinato dallo sperimentatore.
• Aspettativa di vita non gravemente limitata da malattie diverse dalla neoplasia, come determinato dallo sperimentatore.
• Punteggio di Karnofsky ≥ 60%.
• Nessuna chemioterapia entro 2 settimane dall'arruolamento.
• La precedente resezione chirurgica o ablazione del tumore primitivo è consentita ma non richiesta.
• Se post-chirurgico, il soggetto deve essere almeno 28 giorni post-operatorio con le ferite chirurgiche guarite e complicazioni significative risolte.
• Possono essere arruolati potenziali soggetti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia e/o inibitori di PARP.
• Malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta rivisti nei tumori solidi (RECIST) v.1.1.
• Deve avere una mutazione ereditaria BRCA1, BRCA2 o PALB2.
• Se la mutazione è una mutazione BRCA1 o BRCA2, deve essere confermata dal test BRACAnalysis CDx di Myriad.
• Il the deve essere noto per essere deleterio o sospettato di causare compromissione funzionale.

• Per i pazienti con cancro al pancreas:

  1. Adenocarcinoma duttale pancreatico o carcinoma a cellule acinose pancreatiche.
  2. Se il potenziale soggetto è stato sottoposto a resezione chirurgica del tumore primitivo, non deve esserci evidenza di progressione della malattia tra il momento della resezione chirurgica del tumore primario e lo screening per l'arruolamento se il paziente richiede l'arruolamento nell'immediato periodo postoperatorio.

• Per pazienti con carcinoma mammario:

  1. Adenocarcinoma del seno.
  2. Cancro HER2-negativo secondo il test del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists nelle linee guida sul cancro al seno.
  3. Sesso maschile o femminile.
• È richiesta la conferma istologica o citologica della diagnosi primaria di cancro.
• La malattia metastatica deve essere confermata istologicamente o citologicamente a meno che, a giudizio clinico dello sperimentatore, non sia necessaria una biopsia a fini diagnostici.

• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di eseguire una delle seguenti operazioni dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di melfalan:

  1. Esercitati contemporaneamente con due efficaci metodi contraccettivi di barriera. I contraccettivi orali e iniettabili non sono ammessi. Sono richiesti metodi contraccettivi di barriera (ad es. Diaframma e spermicida o preservativo e spermicida).
  2. Praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione e astinenza) non sono metodi contraccettivi accettabili.

• Partecipanti maschi:

  1. A meno che il maschio non sia in una relazione monogama con una femmina che non ha potenziale fertile, i soggetti maschi (anche se sterilizzati chirurgicamente) devono accettare di eseguire una delle seguenti operazioni dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo il ultima dose di melfalan:

     1. Praticare una contraccezione di barriera efficace, oltre a un secondo metodo di contraccezione efficace.
     2. Praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione e astinenza) non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione

• Ostruzione delle vie biliari.
• Colangite attuale. Uno stent biliare in situ non esclude altrimenti la partecipazione al protocollo.
• Una storia di un solo episodio di colangite e sono trascorsi meno di 30 giorni dall'interruzione del trattamento antibiotico.
• Una storia di molteplici episodi di colangite e dopo la discussione tra il team di studio del sito e il monitor medico sponsor e un'attenta valutazione dell'idoneità, il paziente è ritenuto non idoneo per lo studio a causa del rischio di colangite ricorrente.
• Ipertensione portale.
• Ipertensione portale sinistrale.
• Ascite maligna clinicamente significativa o versamento pleurico maligno, come determinato dallo sperimentatore.
• Lesione metastatica al cuore o all'occhio.
• Chemioterapia per un'indicazione diversa dal trattamento del cancro in corso nell'ultimo anno 1 con un rischio di recidiva superiore al 30% come determinato dallo sperimentatore.
• Coinvolgimento metastatico noto o sospetto del sistema nervoso centrale.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 45% mediante Multigated Acquisition Scan o ecocardiogramma (o significativamente al di sotto del limite inferiore del normale per il test specifico).
• Cardiopatia strutturale clinicamente significativa o malattia vascolare.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento; Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); angina; aritmie ventricolari incontrollate; o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
• Prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc (formula di Bazett) all'ECG, definito come > 0,45 s nei maschi e > 0,47 s nelle femmine.

• Ipertensione grave, definita come la presenza di uno qualsiasi dei seguenti:

  1. Storia di crisi ipertensive, emergenza ipertensiva o ipertensione maligna nell'ultimo anno.
  2. PA sistolica sostenuta o persistente > 165 mm Hg o diastolica > 110 mm Hg.
• Altre malattie cardiovascolari clinicamente significative.

• NOTA:

  1. Una storia pregressa di ipertensione grave ben controllata con la terapia o che è stata affrontata rimuovendo la causa (ad esempio, la rimozione di un medicinale che ha causato l'ipertensione grave) non è un criterio di esclusione.
  2. La presenza di un pacemaker non è una controindicazione e non è considerata un criterio di esclusione
• Storia o evidenza di malattia polmonare interstiziale (ad es. Polmonite o fibrosi polmonare).
• Se fumatore, rifiuto di smettere di fumare per tutta la durata del processo.
• FEV1 o DLCO (aggiustato per l'emoglobina) < 50% del predetto.
• Bilirubina totale > 2 volte il limite normale superiore, ad eccezione del fatto che i potenziali soggetti con malattia di Gilbert sono autorizzati a superare il limite normale superiore di 2 volte.
• ALT o AST > 2,5 volte il limite normale superiore.
• Fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite normale superiore, insieme a GGT elevato.
• Albumina < 3,0 g/dl.
• Evidenza clinica di sindrome da ostruzione sinusoidale.
• Clearance della creatinina corretta costantemente < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Malattia renale clinicamente significativa.
• Anemia emolitica.
• Deficit di catalasi.
• Evidenza di insufficienza o fallimento del midollo osseo, a giudizio dello sperimentatore.
• Emoglobina < 9 g/dL.
• Deficit di G6PD misurato da livelli quantitativi di enzimi al di sotto del normale intervallo di riferimento nel sangue.
• Diatesi emorragica preesistente o coagulopatia.
• Il potenziale soggetto è incinta.
• Allattamento e riluttanza a smettere.
• malattia di Wilson.
• Emocromatosi primaria o secondaria.
• Hgb A1c > 9%.
• Iperuricemia che non risponde alla terapia.

• Ossalato plasmatico superiore a 10 µM, che non risponde alle misure per ridurre il livello al di sotto di 10 µM.

  UN. I soggetti devono essere privi di vitamina C per almeno 48 ore prima delle misurazioni dell'acido ossalico e devono essere digiuni durante la notte.

• Pregressa o attuale epatite B o C.
• Infezione da HIV o sieropositività per HIV.
• Infezione batterica, virale o fungina attiva, clinicamente significativa.
• Storia di colonizzazione con un "superbatterio" multiresistente che presenta un alto rischio di infezione non curabile nel contesto della neutropenia.
• Disturbo convulsivo incontrollato.

• Se un potenziale soggetto ha ricevuto radiazioni, allora uno dei seguenti:

  1. Un volume ≥ 700 ml di fegato normale ha ricevuto una dose ≥ 4 Gy.
  2. La dose media al fegato normale (cioè fegato meno volume tumorale lordo) era ≥ 4 Gy.
  3. La dose media al polmone normale (cioè, polmone meno volume lordo del tumore) era ≥ 4 Gy.
• Storia di allergia significativa o altra controindicazione a BCNU, melfalan, vitamina B12b, vitamina C, pegfilgrastim o Neupogen o a qualsiasi eccipiente in questi farmaci.
• Uso di uno qualsiasi dei seguenti induttori del citocromo P450 2b6 (CYP2b6) entro 21 giorni dalla data pianificata del trattamento BCNU: fenobarbital, carbamazepam, rifampicina, fenitoina, sulfinpirazone o verapamil.
• Uso di disulfiram (Antabuse) entro 30 giorni dalla somministrazione pianificata di etanolo.
• Attuale uso cronico di agenti immunosoppressori (ad esempio metotrexato, ciclosporina, corticosteroidi).
• Precedente trapianto di cellule staminali del midollo osseo.
• Fatta eccezione per la terapia adiuvante per il cancro al seno o il cancro al pancreas, la precedente radioterapia al cervello, ai reni, al bacino o al tratto gastrointestinale o il trattamento con ittrio-90.
• Precedente trattamento con bleomicina o BCNU.
• Il soggetto non si è completamente ripreso (cioè, permangono tossicità > Grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia, con l'eccezione dell'alopecia indotta dalla chemioterapia e della neuropatia periferica di grado 2, a meno che, secondo il ricercatore principale, gli effetti non siano di significato clinico.
• Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante.
• Grave malattia medica o psichiatrica di base o altra condizione che, a giudizio clinico del ricercatore principale, potrebbe interferire con il potenziale soggetto che completa la partecipazione allo studio, sulla base di problemi di sicurezza o altro.
• Incapacità o riluttanza ad aderire al protocollo di studio.
• Riluttanza a ricevere etanolo.
• Partecipazione ad altri studi clinici interventistici entro 30 giorni dall'arruolamento.