SHARON: Klinická studie pro metastatický karcinom s dědičnou mutací BRCA nebo PALB2 pomocí chemoterapie a vlastních kmenových buněk pacientů

Kritéria pro zařazení

• Věk ≥ 18 let.
• Rakovina slinivky nebo prsu, jak je popsáno níže.

• Fáze IV (na základě pokynů pro staging AJCC) v době zápisu.

  A. Všimněte si, že potenciální jedinci s rakovinou stadia IV, kteří měli úplnou odpověď na předchozí chemoterapii, jsou stále potenciálně způsobilí.

• Očekávaná doba přežití ≥ 6 měsíců, jak určil zkoušející.
• Očekávaná délka života není vážně omezena jinými nemocemi než zhoubným bujením, jak určil zkoušející.
• Karnofského skóre ≥ 60 %.
• Žádná chemoterapie do 2 týdnů od zařazení.
• Předchozí chirurgická resekce nebo ablace primárního nádoru je povolena, ale není vyžadována.
• Je-li po operaci, musí být subjekt alespoň 28 dní po operaci s chirurgickými ranami zhojenými a významnými komplikacemi vyřešenými.
• Mohou být zařazeni potenciální jedinci, kteří dříve dostávali chemoterapii a/nebo inhibitory PARP.
• Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle revidovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v.1.1.
• Musí mít zděděnou mutaci BRCA1, BRCA2 nebo PALB2.
• Pokud se jedná o mutaci BRCA1 nebo BRCA2, musí být potvrzena testem BRACAnalysis CDx společnosti Myriad.
• Musí být známo, že jsou škodlivé nebo u nichž existuje podezření, že způsobují funkční poškození.

• Pro pacienty s rakovinou slinivky:

  1. Pankreatický duktální adenokarcinom nebo karcinom pankreatických acinárních buněk.
  2. Pokud potenciální subjekt podstoupil chirurgickou resekci primárního tumoru, pak nesmí existovat žádný důkaz progrese onemocnění mezi časem chirurgické resekce primárního tumoru a screeningem pro zařazení, pokud pacient hledá zařazení v období bezprostředně po operaci.

• Pro pacientky s rakovinou prsu:

  1. Adenokarcinom prsu.
  2. HER2-negativní rakovina podle American Society of Clinical Oncology/College of American Patologists testování receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) v pokynech pro rakovinu prsu.
  3. Mužské nebo ženské pohlaví.
• Je nutné histologické nebo cytologické potvrzení primární diagnózy rakoviny.
• Metastatické onemocnění musí být histologicky nebo cytologicky potvrzeno, pokud podle klinického úsudku zkoušejícího není pro diagnostické účely nutná biopsie.

• Ženy ve fertilním věku musí od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce melfalanu souhlasit s jedním z následujících úkonů:

  1. Cvičte současně dvě účinné bariérové ​​metody antikoncepce. Perorální a injekční antikoncepce nejsou povoleny. Jsou vyžadovány bariérové ​​metody antikoncepce (např. diafragma a spermicid nebo kondom a spermicid).
  2. Praktikujte skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody a vysazení) nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Mužští účastníci:

  1. Pokud muž není v monogamním vztahu se ženou, která nemá potenciál otěhotnět, muži (i když jsou chirurgicky sterilizováni) musí od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po podpisu souhlasu souhlasit s jedním z následujících úkonů. poslední dávka melfalanu:

     1. Cvičte účinnou bariérovou antikoncepci a druhou metodu účinné antikoncepce.
     2. Praktikujte skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody a vysazení) nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení

• Obstrukce žlučových cest.
• Současná cholangitida. Biliární stent in situ jinak nevylučuje účast v protokolu.
• Od ukončení léčby antibiotiky uplynula v anamnéze pouze jedna epizoda cholangitidy a méně než 30 dní.
• Anamnéza více epizod cholangitidy a po diskusi mezi týmem provádějícím studii na místě a sponzorem lékařským monitorem a pečlivém vyhodnocení vhodnosti je pacient považován za nevhodného pro studii kvůli riziku opakující se cholangitidy.
• Portální hypertenze.
• Sinistrální portální hypertenze.
• Klinicky významný maligní ascites nebo maligní pleurální výpotek, jak určil zkoušející.
• Metastatická léze do srdce nebo oka.
• Chemoterapie pro jinou indikaci, než je léčba současného karcinomu během posledního 1 roku s více než 30% rizikem recidivy, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
• Známé nebo suspektní metastatické postižení centrálního nervového systému.
• Ejekční frakce levé komory nižší než 45 % podle multigated Acquisition Scan nebo echokardiogramu (nebo výrazně pod spodní hranicí normálu pro konkrétní test).
• Klinicky významné strukturální onemocnění srdce nebo cév.
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie; Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); angina pectoris; nekontrolované ventrikulární arytmie; nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormalit aktivního převodního systému.
• Klinicky významné prodloužení QTc (Bazettův vzorec) na EKG, definované jako > 0,45 s u mužů a > 0,47 s u žen.

• Těžká hypertenze, která je definována jako přítomnost některé z následujících:

  1. Anamnéza hypertenzní krize, hypertenzní pohotovosti nebo maligní hypertenze během posledního roku.
  2. Trvalý nebo přetrvávající systolický TK > 165 mm Hg nebo diastolický > 110 mm Hg.
• Jiné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění.

• POZNÁMKA:

  1. Těžká hypertenze v anamnéze, která je dobře kontrolována terapií nebo která byla vyřešena odstraněním příčiny (např. odstraněním léku, který způsobil těžkou hypertenzi), není vylučovacím kritériem.
  2. Přítomnost kardiostimulátoru není kontraindikací a není považována za vylučovací kritérium
• Anamnéza nebo známky intersticiálního plicního onemocnění (např. pneumonitida nebo plicní fibróza).
• Pokud jste kuřák, odmítnutí přestat kouřit po dobu trvání zkoušky.
• FEV1 nebo DLCO (upravené o hemoglobin) < 50 % předpokládané hodnoty.
• Celkový bilirubin > 2x horní normální limit, kromě toho, že potenciálním subjektům s Gilbertovou chorobou je povoleno překročit 2x horní normální limit.
• ALT nebo AST > 2,5x horní normální hranice.
• Alkalická fosfatáza > 2,5x horní normální hranice, ve spojení se zvýšenou GMT.
• Albumin < 3,0 g/dl.
• Klinický důkaz sinusového obstrukčního syndromu.
• Korigovaná clearance kreatininu trvale < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Klinicky významné onemocnění ledvin.
• Hemolytická anémie.
• Nedostatek katalázy.
• Důkaz o nedostatečnosti nebo selhání kostní dřeně podle úsudku zkoušejícího.
• Hemoglobin < 9 g/dl.
• Deficit G6PD měřený kvantitativními hladinami enzymů pod normálním referenčním rozmezím v krvi.
• Preexistující krvácivá diatéza nebo koagulopatie.
• Potenciální subjekt je těhotný.
• Kojení a neochota přestat.
• Wilsonova nemoc.
• Primární nebo sekundární hemochromatóza.
• Hgb A1c > 9 %.
• Hyperurikémie, která nereaguje na terapii.

• Plazmatický oxalát vyšší než 10 uM, který nereaguje na opatření ke snížení hladiny pod 10 uM.

  A. Subjekty musí mít před měřením kyseliny šťavelové alespoň 48 hodin bez vitaminu C a přes noc hladovět.

• Předchozí nebo současná hepatitida B nebo C.
• HIV infekce nebo séropozitivita na HIV.
• Aktivní, klinicky významná bakteriální, virová nebo plísňová infekce.
• Historie kolonizace multirezistentním „superbugem“, který představuje vysoké riziko neléčitelné infekce na pozadí neutropenie.
• Nekontrolovaná záchvatová porucha.

• Pokud potenciální subjekt obdržel záření, pak některý z následujících:

  1. Objem ≥ 700 ml normálních jater dostal dávku ≥ 4 Gy.
  2. Průměrná dávka pro normální játra (tj. játra minus celkový objem nádoru) byla ≥ 4 Gy.
  3. Průměrná dávka do normálních plic (tj. plic mínus celkový objem nádoru) byla ≥ 4 Gy.
• Anamnéza významné alergie nebo jiné kontraindikace na BCNU, melfalan, vitamín B12b, vitamín C, pegfilgrastim nebo Neupogen nebo na kteroukoli pomocnou látku v těchto lécích.
• Použití kteréhokoli z následujících induktorů cytochromu P450 2b6 (CYP2b6) do 21 dnů od plánovaného data léčby BCNU: fenobarbital, karbamazepam, rifampicin, fenytoin, sulfinpyrazon nebo verapamil.
• Disulfiram (Antabus) použijte do 30 dnů od plánovaného podání etanolu.
• Současné chronické užívání imunosupresiv (např. methotrexát, cyklosporin, kortikosteroidy).
• Předchozí transplantace kmenových buněk kostní dřeně.
• S výjimkou adjuvantní terapie rakoviny prsu nebo rakoviny slinivky břišní, předchozí radiační terapie mozku, ledvin, pánve nebo GI traktu nebo léčba yttriem-90.
• Předchozí léčba bleomycinem nebo BCNU.
• Subjekt se plně nezotavil (tj. přetrvávají toxicity > 1. stupně) z reverzibilních účinků předchozí chemoterapie, s výjimkou alopecie vyvolané chemoterapií a periferní neuropatie 2. stupně, pokud podle názoru hlavního výzkumníka tyto účinky nejsou klinický význam.
• Jakákoli souběžná protinádorová léčba.
• Závažné základní lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo jiný stav, který podle klinického úsudku hlavního zkoušejícího pravděpodobně naruší potenciální subjekt, který dokončí účast ve studii, na základě obav o bezpečnost nebo jinak.
• Neschopnost nebo neochota dodržovat protokol studie.
• Neochota přijímat etanol.
• Účast v jiných intervenčních klinických studiích do 30 dnů od zařazení.