SHARON: En klinisk prövning för metastaserande cancer med en ärftlig BRCA- eller PALB2-mutation med hjälp av kemoterapi och patientens egna stamceller

Inklusionskriterier

• Ålder ≥ 18 år.
• Bukspottkörtel- eller bröstcancer, som beskrivs nedan.

• Steg IV (baserat på AJCC:s riktlinjer för iscensättning) vid tidpunkten för registreringen.

  a. Observera att potentiella försökspersoner med stadium IV-cancer som har fått ett fullständigt svar från tidigare kemoterapi fortfarande är potentiellt berättigade.

• Förväntad överlevnadstid ≥ 6 månader, bestämt av utredaren.
• Förväntad livslängd inte starkt begränsad av andra sjukdomar än malignitet, enligt bestämt av utredaren.
• Karnofsky-poäng ≥ 60 %.
• Ingen kemoterapi inom 2 veckor efter inskrivningen.
• Tidigare kirurgisk resektion eller ablation av den primära tumören är tillåten men krävs inte.
• Om patienten är postoperativ måste patienten vara minst 28 dagar efter operation med operationssåren läkta och betydande komplikationer lösta.
• Potentiella försökspersoner som har fått tidigare kemoterapi och/eller PARP-hämmare kan inkluderas.
• Mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt de reviderade svarsutvärderingskriterierna i solida tumörer (RECIST) v.1.1.
• Måste ha en ärftlig BRCA1-, BRCA2- eller PALB2-mutation.
• Om mutationen är en BRCA1- eller BRCA2-mutation måste den bekräftas med Myriads BRACAnalysis CDx-test.
• Den måste vara känd för att vara skadlig eller misstänkt orsaka funktionsnedsättning.

• För patienter med cancer i bukspottkörteln:

  1. Pankreatisk duktal adenokarcinom eller pankreatisk acinarcellscancer.
  2. Om den potentiella försökspersonen har genomgått kirurgisk resektion av den primära tumören, får det inte finnas några tecken på sjukdomsprogression mellan tidpunkten för kirurgisk resektion av den primära tumören och screening för inskrivning om patienten söker inskrivning under perioden omedelbart efter operationen.

• För patienter med bröstcancer:

  1. Adenocarcinom i bröstet.
  2. HER2-negativ cancer enligt American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) testning i riktlinjer för bröstcancer.
  3. Manligt eller kvinnligt kön.
• Histologisk eller cytologisk bekräftelse av den primära cancerdiagnosen krävs.
• Metastaserande sjukdom måste bekräftas histologiskt eller cytologiskt såvida inte en biopsi enligt utredarens kliniska bedömning inte behövs för diagnostiska ändamål.

• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att göra något av följande från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter den sista dosen av melfalan:

  1. Träna samtidigt två effektiva barriärmetoder för preventivmedel. Orala och injicerbara preventivmedel är inte tillåtna. Barriärmetoder för preventivmedel (t.ex. diafragma och spermiedödande medel, eller kondom och spermiedödande medel) krävs.
  2. Öva sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk behandling, metoder efter ägglossning och abstinens) är inte acceptabla preventivmedel.

• Manliga deltagare:

  1. Såvida inte mannen är i ett monogamt förhållande med en kvinna som inte har barnafödande potential, måste manliga försökspersoner (även om de är kirurgiskt steriliserade) gå med på att göra något av följande från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter sista dosen melfalan:

     1. Utöva effektiva preventivmedel, plus en andra metod för effektiv preventivmetod.
     2. Öva sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk behandling, metoder efter ägglossning och abstinens) är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier

• Gallvägsobstruktion.
• Aktuell kolangit. En gallstent in situ utesluter annars inte protokolldeltagande.
• En historia av endast en episod av kolangit och färre än 30 dagar har gått sedan antibiotikabehandlingen avbröts.
• En historia av flera episoder av kolangit och efter diskussion mellan platsstudieteamet och sponsorns medicinska monitor och noggrann utvärdering av lämplighet bedöms patienten vara olämplig för prövningen på grund av risk för återkommande kolangit.
• Portal hypertoni.
• Sinistral portal hypertoni.
• Kliniskt signifikant malign ascites eller malign pleurautgjutning, som bestämts av utredaren.
• Metastaserande skada på hjärtat eller ögat.
• Kemoterapi för en annan indikation än behandling av den aktuella cancern inom det senaste 1 året med mer än 30 % risk för återfall enligt utredarens bedömning.
• Känd eller misstänkt metastaserande inblandning av centrala nervsystemet.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion mindre än 45 % genom Multigated Acquisition Scan eller ekokardiogram (eller betydligt under den nedre normalgränsen för det specifika testet).
• Kliniskt signifikant strukturell hjärtsjukdom eller kärlsjukdom.
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning; New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt; angina; okontrollerade ventrikulära arytmier; eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem.
• Kliniskt signifikant förlängning av QTc (Bazett-formel) på EKG, definierad som > 0,45 s hos män och > 0,47 s hos kvinnor.

• Svår hypertoni, som definieras som närvaron av något av följande:

  1. Historik med hypertonisk kris, hypertensiv nödsituation eller malign hypertoni under det senaste året.
  2. Ihållande eller ihållande systoliskt blodtryck > 165 mm Hg eller diastoliskt > 110 mm Hg.
• Andra kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar.

• NOTERA:

  1. En tidigare historia av svår hypertoni som är välkontrollerad med terapi eller som åtgärdats genom att orsaken avlägsnats (t.ex. avlägsnande av ett läkemedel som orsakade den svåra hypertoni) är inte ett uteslutningskriterium.
  2. Närvaron av en pacemaker är inte en kontraindikation och anses inte vara ett uteslutningskriterium
• Historik eller tecken på interstitiell lungsjukdom (t.ex. pneumonit eller lungfibros).
• Om du är rökare, vägran att sluta röka under hela försöket.
• FEV1 eller DLCO (justerat för hemoglobin) < 50 % av förväntat.
• Total bilirubin > 2x övre normalgräns, förutom att potentiella patienter med Gilberts sjukdom tillåts överskrida 2x övre normalgräns.
• ALT eller AST > 2,5x övre normalgräns.
• Alkaliskt fosfatas > 2,5x övre normalgräns, i samband med förhöjd GGT.
• Albumin < 3,0 g/dl.
• Kliniska bevis för sinusoidal obstruktionssyndrom.
• Korrigerad kreatininclearance konsekvent < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Kliniskt signifikant njursjukdom.
• Hemolytisk anemi.
• Katalasbrist.
• Bevis på benmärgsinsufficiens eller -fel, enligt utredarens bedömning.
• Ett hemoglobin < 9 g/dL.
• G6PD-brist mätt med kvantitativa enzymnivåer under det normala referensintervallet i blod.
• Redan existerande blödningsdiates eller koagulopati.
• Den potentiella personen är gravid.
• Ammar och ovillig att sluta.
• Wilsons sjukdom.
• Primär eller sekundär hemokromatos.
• Hgb A1c > 9%.
• Hyperurikemi som inte svarar på terapi.

• Plasmaoxalat större än 10 µM, som inte reagerar på åtgärder för att minska nivån under 10 µM.

  a. Försökspersonerna måste vara utan C-vitamin i minst 48 timmar före oxalsyramätningarna och ha fastat över natten.

• Tidigare eller aktuell hepatit B eller C.
• HIV-infektion eller seropositivitet för HIV.
• Aktiv, kliniskt signifikant bakteriell, viral eller svampinfektion.
• Historik av kolonisering med en multiresistent "superbug" som utgör en hög risk för en obehandlad infektion vid neutropeni.
• Okontrollerad anfallsstörning.

• Om en potentiell person har fått strålning, då något av följande:

  1. En volym ≥ 700 ml normal lever fick en dos ≥ 4 Gy.
  2. Medeldosen för normal lever (d.v.s. lever minus bruttotumörvolym) var ≥ 4 Gy.
  3. Medeldosen till normal lunga (dvs lunga minus bruttotumörvolym) var ≥ 4 Gy.
• Historik med betydande allergier eller andra kontraindikationer mot BCNU, melfalan, vitamin B12b, vitamin C, pegfilgrastim eller Neupogen, eller mot något hjälpämne i dessa läkemedel.
• Användning av någon av följande cytokrom P450 2b6 (CYP2b6) inducerare inom 21 dagar efter det planerade datumet för BCNU-behandling: fenobarbital, karbamazepam, rifampicin, fenytoin, sulfinpyrazon eller verapamil.
• Disulfiram (Antabus) används inom 30 dagar efter den planerade etanoladministreringen.
• Aktuell kronisk användning av immunsuppressiva medel (t.ex. metotrexat, ciklosporin, kortikosteroider).
• Tidigare benmärgsstamcellstransplantation.
• Förutom för adjuvansbehandling för bröstcancer eller pankreascancer, tidigare strålbehandling mot hjärnan, njurarna, bäckenet eller mag-tarmkanalen eller behandling med yttrium-90.
• Tidigare behandling med bleomycin eller BCNU.
• Försökspersonen har inte återhämtat sig helt (dvs. det finns kvar toxicitet > grad 1) från de reversibla effekterna av tidigare kemoterapi, med undantag av kemoterapi-inducerad alopeci och grad 2 perifer neuropati, såvida inte effekterna enligt huvudforskaren inte är av klinisk signifikans.
• Eventuell samtidig anticancerbehandling.
• Allvarlig underliggande medicinsk eller psykiatrisk sjukdom eller annat tillstånd som enligt huvudutredarens kliniska bedömning sannolikt kommer att störa den potentiella försökspersonen att slutföra deltagandet i prövningen, baserat på säkerhetsproblem eller på annat sätt.
• Oförmåga eller ovilja att följa studieprotokollet.
• Ovilja att ta emot etanol.
• Deltagande i andra interventionella kliniska prövningar inom 30 dagar efter registreringen.