SHARON: Eine klinische Studie für metastasierenden Krebs mit einer vererbten BRCA- oder PALB2-Mutation unter Verwendung von Chemotherapie und patienteneigenen Stammzellen (SHARON)

Einschlusskriterien

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Bauchspeicheldrüsen- oder Brustkrebs, wie unten beschrieben.

• Stufe IV (basierend auf den AJCC-Richtlinien für die Einstufung) zum Zeitpunkt der Einschreibung.

  A. Beachten Sie, dass potenzielle Probanden mit Krebs im Stadium IV, die auf eine vorherige Chemotherapie vollständig angesprochen haben, weiterhin potenziell teilnahmeberechtigt sind.

• Erwartete Überlebenszeit ≥ 6 Monate, wie vom Prüfarzt bestimmt.
• Die Lebenserwartung ist nicht stark durch andere Krankheiten als bösartige Erkrankungen eingeschränkt, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Karnofsky-Score ≥ 60 %.
• Keine Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach Einschreibung.
• Eine vorherige chirurgische Resektion oder Ablation des Primärtumors ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Nach der Operation muss das Subjekt mindestens 28 Tage nach der Operation mit geheilten Operationswunden und behobenen signifikanten Komplikationen sein.
• Potenzielle Probanden, die zuvor eine Chemotherapie und/oder PARP-Hemmer erhalten haben, können aufgenommen werden.
• Messbare oder nicht messbare Erkrankung nach den überarbeiteten Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) v.1.1.
• Muss eine vererbte BRCA1-, BRCA2- oder PALB2-Mutation haben.
• Wenn es sich bei der Mutation um eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation handelt, muss sie durch den BRACAnalysis CDx-Test von Myriad bestätigt werden.
• Es muss bekannt sein, dass der Stoff schädlich ist oder im Verdacht steht, eine Funktionsbeeinträchtigung zu verursachen.

• Für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs:

  1. Duktales Adenokarzinom des Pankreas oder Azinuszellkarzinom des Pankreas.
  2. Wenn der potenzielle Proband eine chirurgische Resektion des Primärtumors hatte, darf es zwischen dem Zeitpunkt der chirurgischen Resektion des Primärtumors und dem Screening für die Aufnahme keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression geben, wenn der Patient unmittelbar nach der Operation eine Aufnahme anstrebt.

• Für Patientinnen mit Brustkrebs:

  1. Adenokarzinom der Brust.
  2. HER2-negativer Krebs gemäß American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Tests in Brustkrebsrichtlinien.
  3. Männliches oder weibliches Geschlecht.
• Eine histologische oder zytologische Bestätigung der primären Krebsdiagnose ist erforderlich.
• Metastasen müssen histologisch oder zytologisch bestätigt werden, es sei denn, nach klinischem Ermessen des Prüfarztes ist eine Biopsie für diagnostische Zwecke nicht erforderlich.

• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Melphalan-Dosis eine der folgenden Maßnahmen zu ergreifen:

  1. Üben Sie gleichzeitig zwei wirksame Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung. Orale und injizierbare Kontrazeptiva sind nicht erlaubt. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Diaphragma und Spermizid oder Kondom und Spermizid) sind erforderlich.
  2. Praktizieren Sie echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden, Post-Ovulationsmethoden und Entzug) sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

• Männliche Teilnehmer:

  1. Sofern der Mann nicht in einer monogamen Beziehung mit einer Frau lebt, die kein gebärfähiges Potenzial hat, müssen männliche Probanden (auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate danach zustimmen, eine der folgenden Maßnahmen zu ergreifen letzte Melphalan-Dosis:

     1. Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Verhütung sowie eine zweite wirksame Verhütungsmethode.
     2. Praktizieren Sie echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden, Post-Ovulationsmethoden und Entzug) sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien

• Obstruktion der Gallenwege.
• Aktuelle Cholangitis. Ein Gallenstent in situ schließt ansonsten die Teilnahme am Protokoll nicht aus.
• Eine Anamnese von nur einer Cholangitis-Episode und weniger als 30 Tage sind seit dem Absetzen der Antibiotika-Behandlung vergangen.
• Eine Vorgeschichte mit mehreren Cholangitis-Episoden und nach Diskussion zwischen dem Studienteam des Standorts und dem medizinischen Monitor des Sponsors und einer sorgfältigen Bewertung der Eignung wird der Patient aufgrund des Risikos einer wiederkehrenden Cholangitis als ungeeignet für die Studie erachtet.
• Portaler Bluthochdruck.
• Sinistrale portale Hypertonie.
• Klinisch signifikanter maligner Aszites oder maligner Pleuraerguss, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Metastatische Läsion des Herzens oder Auges.
• Chemotherapie für eine andere Indikation als die Behandlung des aktuellen Krebses innerhalb des letzten 1 Jahres mit einem vom Prüfarzt festgelegten Rezidivrisiko von mehr als 30 %.
• Bekannte oder vermutete metastatische Beteiligung des Zentralnervensystems.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von weniger als 45 % durch Multigated Acquisition Scan oder Echokardiogramm (oder deutlich unter der unteren Normgrenze für den spezifischen Test).
• Klinisch signifikante strukturelle Herzerkrankung oder Gefäßerkrankung.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); Angina; unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien; oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems.
• Klinisch signifikante Verlängerung von QTc (Bazett-Formel) im EKG, definiert als > 0,45 s bei Männern und > 0,47 s bei Frauen.

• Schwere Hypertonie, die als das Vorhandensein einer der folgenden Bedingungen definiert ist:

  1. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise, eines hypertensiven Notfalls oder einer bösartigen Hypertonie innerhalb des letzten Jahres.
  2. Anhaltender oder anhaltender systolischer Blutdruck > 165 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 110 mm Hg.
• Andere klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen.

• NOTIZ:

  1. Eine schwere Hypertonie in der Vorgeschichte, die durch eine Therapie gut kontrolliert wird oder die durch Beseitigung der Ursache (z. B. Entfernung eines Arzneimittels, das die schwere Hypertonie verursacht hat) angegangen wurde, ist kein Ausschlusskriterium.
  2. Das Vorhandensein eines Herzschrittmachers ist keine Kontraindikation und gilt nicht als Ausschlusskriterium
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung (z. B. Pneumonitis oder Lungenfibrose).
• Wenn Sie Raucher sind, Weigerung, für die Dauer der Studie mit dem Rauchen aufzuhören.
• FEV1 oder DLCO (bereinigt um Hämoglobin) < 50 % des Sollwerts.
• Gesamtbilirubin > 2x obere Normalgrenze, außer dass potenzielle Probanden mit Gilbert-Krankheit die 2x obere Normalgrenze überschreiten dürfen.
• ALT oder AST > 2,5x obere Normalgrenze.
• Alkalische Phosphatase > 2,5x obere Normgrenze, in Verbindung mit erhöhtem GGT.
• Albumin < 3,0 g/dl.
• Klinischer Nachweis eines sinusoidalen Obstruktionssyndroms.
• Korrigierte Kreatinin-Clearance konstant < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Klinisch signifikante Nierenerkrankung.
• Hämolytische Anämie.
• Katalase-Mangel.
• Hinweise auf Knochenmarkinsuffizienz oder -versagen nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Ein Hämoglobin < 9 g/dL.
• G6PD-Mangel, gemessen anhand quantitativer Enzymspiegel unterhalb des normalen Referenzbereichs im Blut.
• Vorbestehende Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Das potenzielle Subjekt ist schwanger.
• Stillen und nicht bereit aufzuhören.
• Morbus Wilson.
• Primäre oder sekundäre Hämochromatose.
• Hgb-A1c > 9 %.
• Hyperurikämie, die nicht auf eine Therapie anspricht.

• Plasmaoxalat über 10 µM, das nicht auf Maßnahmen zur Senkung des Spiegels unter 10 µM anspricht.

  A. Die Probanden müssen vor den Oxalsäuremessungen mindestens 48 Stunden lang kein Vitamin C haben und über Nacht gefastet haben.

• Frühere oder aktuelle Hepatitis B oder C.
• HIV-Infektion oder Seropositivität für HIV.
• Aktive, klinisch signifikante bakterielle, virale oder Pilzinfektion.
• Vorgeschichte einer Besiedlung mit einem multiresistenten „Superbug“, der ein hohes Risiko einer nicht behandelbaren Infektion im Rahmen einer Neutropenie darstellt.
• Unkontrollierte Anfallsleiden.

• Wenn ein potenzielles Subjekt Strahlung erhalten hat, dann eines der folgenden:

  1. Ein Volumen von ≥ 700 ml normaler Leber erhielt eine Dosis von ≥ 4 Gy.
  2. Die mittlere Dosis für eine normale Leber (d. h. Leber minus Bruttotumorvolumen) betrug ≥ 4 Gy.
  3. Die mittlere Dosis für eine normale Lunge (d. h. Lunge minus Bruttotumorvolumen) betrug ≥ 4 Gy.
• Vorgeschichte einer signifikanten Allergie oder anderer Kontraindikation gegen BCNU, Melphalan, Vitamin B12b, Vitamin C, Pegfilgrastim oder Neupogen oder gegen einen Hilfsstoff in diesen Arzneimitteln.
• Verwendung eines der folgenden Cytochrom P450 2b6 (CYP2b6)-Induktoren innerhalb von 21 Tagen vor dem geplanten Datum der BCNU-Behandlung: Phenobarbital, Carbamazepam, Rifampicin, Phenytoin, Sulfinpyrazon oder Verapamil.
• Verwendung von Disulfiram (Antabus) innerhalb von 30 Tagen nach der geplanten Verabreichung von Ethanol.
• Aktuelle chronische Anwendung von Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat, Cyclosporin, Kortikosteroide).
• Vorherige Knochenmark-Stammzelltransplantation.
• Außer bei adjuvanter Therapie bei Brustkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, vorheriger Strahlentherapie des Gehirns, der Nieren, des Beckens oder des Magen-Darm-Trakts oder Behandlung mit Yttrium-90.
• Vorherige Behandlung mit Bleomycin oder BCNU.
• Der Proband hat sich nicht vollständig von den reversiblen Wirkungen der vorherigen Chemotherapie erholt (d. h. es verbleiben Toxizitäten > Grad 1), mit Ausnahme von Chemotherapie-induzierter Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2, es sei denn, die Wirkungen sind nach Meinung des Hauptprüfers nicht von klinische Bedeutung.
• Jede gleichzeitige Krebsbehandlung.
• Schwerwiegende zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder ein anderer Zustand, der nach klinischer Einschätzung des Hauptprüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder aus anderen Gründen wahrscheinlich dazu führen wird, dass der potenzielle Proband die Teilnahme an der Studie abschließt.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, sich an das Studienprotokoll zu halten.
• Unwilligkeit, Ethanol zu erhalten.
• Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung.