SHARON: een klinisch onderzoek naar gemetastaseerde kanker met een erfelijke BRCA- of PALB2-mutatie met behulp van chemotherapie en eigen stamcellen van patiënten

Inclusiecriteria

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Pancreas- of borstkanker, zoals hieronder beschreven.

• Fase IV (gebaseerd op AJCC-stadiëringsrichtlijnen) op het moment van inschrijving.

  A. Merk op dat potentiële proefpersonen met kanker in stadium IV die een volledige respons hebben gehad op eerdere chemotherapie, mogelijk nog steeds in aanmerking komen.

• Verwachte overlevingstijd ≥ 6 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Levensverwachting niet ernstig beperkt door andere ziekten dan maligniteit, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Karnofsky-score ≥ 60%.
• Geen chemotherapie binnen 2 weken na inschrijving.
• Voorafgaande chirurgische resectie of ablatie van de primaire tumor is toegestaan ​​maar niet vereist.
• Als het postoperatief is, moet de patiënt ten minste 28 dagen na de operatie zijn, waarbij de chirurgische wonden zijn genezen en significante complicaties zijn verholpen.
• Potentiële proefpersonen die eerder chemotherapie en/of PARP-remmers hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven.
• Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens de herziene responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) v.1.1.
• Moet een geërfde BRCA1-, BRCA2- of PALB2-mutatie hebben.
• Als de mutatie een BRCA1- of BRCA2-mutatie is, moet deze worden bevestigd door Myriad's BRACAnalysis CDx-test.
• Het moet bekend zijn dat het schadelijk is of waarvan vermoed wordt dat het functionele beperkingen veroorzaakt.

• Voor patiënten met alvleesklierkanker:

  1. Pancreas ductaal adenocarcinoom of pancreas acinair celcarcinoom.
  2. Als de potentiële proefpersoon chirurgische resectie van de primaire tumor heeft ondergaan, mag er geen bewijs zijn van ziekteprogressie tussen het moment van chirurgische resectie van de primaire tumor en de screening voor opname als de patiënt opname zoekt in de periode onmiddellijk na de operatie.

• Voor patiënten met borstkanker:

  1. Adenocarcinoom van de borst.
  2. HER2-negatieve kanker volgens American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) testen in richtlijnen voor borstkanker.
  3. Mannelijk of vrouwelijk geslacht.
• Histologische of cytologische bevestiging van de primaire kankerdiagnose is vereist.
• Metastatische ziekte moet histologisch of cytologisch worden bevestigd, tenzij naar het klinische oordeel van de onderzoeker een biopsie niet nodig is voor diagnostische doeleinden.

• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met een van de volgende handelingen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis melfalan:

  1. Oefen tegelijkertijd twee effectieve barrièremethoden van anticonceptie. Orale en injecteerbare anticonceptiva zijn niet toegestaan. Barrièremethoden voor anticonceptie (bijvoorbeeld diafragma en zaaddodend middel, of condoom en zaaddodend middel) zijn vereist.
  2. Oefen echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden en ontwenningsverschijnselen) zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• Mannelijke deelnemers:

  1. Tenzij de man een monogame relatie heeft met een vrouw die geen kinderen kan krijgen, moeten mannelijke proefpersonen (zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd) ermee instemmen om een ​​van de volgende dingen te doen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis melfalan:

     1. Oefen effectieve barrière-anticonceptie, plus een tweede methode van effectieve anticonceptie.
     2. Oefen echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden en ontwenningsverschijnselen) zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria

• Obstructie van de galwegen.
• Huidige cholangitis. Een galstent in situ sluit verder deelname aan het protocol niet uit.
• Een voorgeschiedenis van slechts één episode van cholangitis en er zijn minder dan 30 dagen verstreken sinds het staken van de antibioticabehandeling.
• Een voorgeschiedenis van meerdere episoden van cholangitis en na bespreking tussen het onderzoeksteam op de locatie en de medische monitor van de sponsor en zorgvuldige evaluatie van geschiktheid wordt de patiënt ongeschikt geacht voor het onderzoek vanwege het risico op terugkerende cholangitis.
• Portale hypertensie.
• Sinistrale portale hypertensie.
• Klinisch significante maligne ascites of maligne pleurale effusie, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Metastatische laesie aan het hart of oog.
• Chemotherapie voor een andere indicatie dan behandeling van de huidige kanker in de afgelopen 1 jaar met meer dan 30% kans op recidief zoals vastgesteld door de onderzoeker.
• Bekende of vermoede metastatische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Linkerventrikelejectiefractie minder dan 45% door Multigated Acquisition Scan of echocardiogram (of aanzienlijk onder de ondergrens van normaal voor de specifieke test).
• Klinisch significante structurele hartziekte of vasculaire ziekte.
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen; angina; ongecontroleerde ventriculaire aritmieën; of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem.
• Klinisch significante verlenging van QTc (Bazett-formule) op ECG, gedefinieerd als > 0,45 s bij mannen en > 0,47 s bij vrouwen.

• Ernstige hypertensie, gedefinieerd als de aanwezigheid van een van de volgende:

  1. Geschiedenis van hypertensieve crisis, hypertensieve noodsituatie of kwaadaardige hypertensie in het afgelopen jaar.
  2. Aanhoudende of aanhoudende systolische bloeddruk > 165 mm Hg of diastolische > 110 mm Hg.
• Andere klinisch significante hart- en vaatziekten.

• OPMERKING:

  1. Een voorgeschiedenis van ernstige hypertensie die goed onder controle is met therapie of die is aangepakt door de oorzaak weg te nemen (bijvoorbeeld het verwijderen van een geneesmiddel dat de ernstige hypertensie veroorzaakte) is geen uitsluitingscriterium.
  2. De aanwezigheid van een pacemaker is geen contra-indicatie en wordt niet beschouwd als een uitsluitingscriterium
• Voorgeschiedenis of bewijs van interstitiële longziekte (bijv. pneumonitis of longfibrose).
• Als een roker, weigering om te stoppen met roken voor de duur van de proef.
• FEV1 of DLCO (gecorrigeerd voor hemoglobine) < 50% van voorspeld.
• Totaal bilirubine > 2x bovengrens van normaal, behalve dat potentiële patiënten met de ziekte van Gilbert 2x bovengrens van normaal mogen overschrijden.
• ALT of AST > 2,5x bovengrens van normaal.
• Alkalische fosfatase > 2,5x bovengrens van normaal, in combinatie met verhoogde GGT.
• Albumine < 3,0 g/dl.
• Klinisch bewijs van sinusoïdaal obstructiesyndroom.
• Gecorrigeerde creatinineklaring consistent < 50 ml/min/1,73 m^2.
• Klinisch significante nierziekte.
• Hemolytische anemie.
• Catalase-deficiëntie.
• Bewijs van beenmerginsufficiëntie of -falen, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Een hemoglobine < 9 g/dL.
• G6PD-deficiëntie zoals gemeten door kwantitatieve enzymniveaus onder het normale referentiebereik in bloed.
• Reeds bestaande bloedingsdiathese of coagulopathie.
• Potentiële proefpersoon is zwanger.
• Borstvoeding en niet bereid om te stoppen.
• de ziekte van Wilson.
• Primaire of secundaire hemochromatose.
• Hgb A1c > 9%.
• Hyperurikemie die niet reageert op therapie.

• Plasma-oxalaat hoger dan 10 µM, dat niet reageert op maatregelen om het niveau onder de 10 µM te brengen.

  A. Proefpersonen moeten minimaal 48 uur voorafgaand aan de oxaalzuurmetingen geen vitamine C meer hebben en een nacht hebben gevast.

• Eerdere of huidige hepatitis B of C.
• HIV-infectie of seropositiviteit voor HIV.
• Actieve, klinisch significante bacteriële, virale of schimmelinfectie.
• Geschiedenis van kolonisatie met een multiresistente "superbacterie" die een hoog risico vormt op een onbehandelbare infectie in de setting van neutropenie.
• Ongecontroleerde epilepsie.

• Als een potentiële proefpersoon straling heeft ontvangen, dan een van de volgende:

  1. Een volume ≥ 700 ml normale lever kreeg een dosis ≥ 4 Gy.
  2. De gemiddelde dosis voor normale lever (d.w.z. lever minus bruto tumorvolume) was ≥ 4 Gy.
  3. De gemiddelde dosis voor normale long (d.w.z. long minus bruto tumorvolume) was ≥ 4 Gy.
• Geschiedenis van significante allergie of andere contra-indicatie voor BCNU, melfalan, vitamine B12b, vitamine C, pegfilgrastim of Neupogen, of voor een van de hulpstoffen in die geneesmiddelen.
• Gebruik van een van de volgende cytochroom P450 2b6 (CYP2b6)-inductoren binnen 21 dagen na de geplande datum van BCNU-behandeling: fenobarbital, carbamazepam, rifampicine, fenytoïne, sulfinpyrazon of verapamil.
• Disulfiram (Antabuse) gebruiken binnen 30 dagen na de geplande toediening van ethanol.
• Huidig ​​chronisch gebruik van immunosuppressiva (bijv. methotrexaat, ciclosporine, corticosteroïden).
• Eerdere beenmergstamceltransplantatie.
• Behalve adjuvante therapie voor borstkanker of alvleesklierkanker, eerdere radiotherapie van de hersenen, nieren, bekken of maagdarmkanaal of behandeling met yttrium-90.
• Voorafgaande behandeling met bleomycine of BCNU.
• Proefpersoon is niet volledig hersteld (d.w.z. er blijven toxiciteiten > graad 1) van de omkeerbare effecten van eerdere chemotherapie, met uitzondering van door chemotherapie geïnduceerde alopecia en perifere neuropathie graad 2, tenzij de effecten naar de mening van de hoofdonderzoeker niet van klinische betekenis.
• Elke gelijktijdige behandeling tegen kanker.
• Ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening of een andere aandoening die naar het klinisch oordeel van de hoofdonderzoeker waarschijnlijk de voltooiing van deelname aan het onderzoek door de potentiële proefpersoon zal belemmeren, al dan niet op basis van bezorgdheid over de veiligheid.
• Onvermogen of onwil om zich aan het onderzoeksprotocol te houden.
• Onwil om ethanol te ontvangen.
• Deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken binnen 30 dagen na inschrijving.