Scopolamin i bipolar depression (SCOPE-BD)

Bipolar lidelse er en kronisk invaliderende psykiatrisk lidelse karakteriseret ved tilbagevendende episoder med mani eller hypomani og depression. Bipolar lidelse kan opdeles i bipolar 1 og bipolar 2 lidelser med bipolar 1 lidelse, der karakteriserer personer, der har episoder med mani og depression, og bipolar lidelse 2, der karakteriserer personer, der har episoder af depression med perioder med hypomani, men ikke mani. Bipolar lidelse har en estimeret prævalens på cirka 1 % og et nogenlunde lige kønsforhold. Nuværende farmakologiske behandlinger for bipolar lidelse og især til håndtering af depressive episoder i bipolar lidelse forbliver suboptimale, med farmakologiske strategier anvendt til dato ofte kun delvist effektive. Ud over varigheden af ​​behandlingsrespons er der ofte også behov for flere behandlingsforsøg, hvilket øger patientens ubehag og angst. Følgelig kunne farmakologiske mekanismer, der potentielt lindrer depressiv symptomatologi ved bipolar lidelse og forbedrer patientens funktion, præsentere en yderligere farmakologisk strategi for behandlingen. af bipolar lidelse. En række nyere undersøgelser har antydet, at Scopolamin, en pan muskarin (M) receptorantagonist, kan fremkalde en hurtig antidepressiv reaktion ved både svær depressiv lidelse (MDD) og bipolar lidelse og derfor kan præsentere en ny terapeutisk strategi, især til behandling. af bipolar lidelse hos personer, der oplever depressive episoder. Der blev ikke observeret nogen signifikante bivirkninger ved behandling med Scopolamin (intravenøst) i disse undersøgelser.

Denne antidepressive effekt har haft hurtig effekt i undersøgelser, hvor administrationen foregik ved en intravenøs (IV) metode. Det skal bemærkes, at de kliniske forsøg, hvor effektivitet er blevet påvist, er blevet udført i det samme center (humør- og angstlidelsesprogram ved National Institute of Mental Health i Bethesda, MD) med de nyere forsøg med større antal fra dette center, herunder personer, der deltog i de tidligere kliniske forsøg. Selvom gavnlige virkninger er blevet bemærket for depressive episoder i både MDD og bipolar lidelse, har det faktiske antal deltagere med bipolar lidelse været begrænset.

Færre undersøgelser har brugt andre potentielle administrationsmåder for Scopolamin. En tidligere undersøgelse af intramuskulær scopolamin påviste ingen antidepressiv effekt, mens et forsøg med oral scopolamin som forstærkningsmiddel påviste en antidepressiv effekt, omend denne undersøgelse ikke påviste en hurtigtvirkende effekt som vist i undersøgelserne af IV Scopolamin og omfattede ikke personer med maniodepressiv. Derudover har oral Scopolamin en meget begrænset biotilgængelighed på ~4 %. Forsøg vedrørende administration af Scopolamin ved brug af et depotplaster til håndtering af depressive episoder er endnu ikke offentliggjort.

Dette er et enkeltsteds, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallelt fase IIb klinisk forsøg. Forsøget vil blive sponsoreret af National University of Ireland (NUI) Galway og sponsorrollen koordineret af HRB-Clinical Research facility Galway (CRFG). Stedet vil være University Hospital Galway, Galway, og stedets aktiviteter vil også blive koordineret af CRFG. Deltagerne vil deltage i Galway-Roscommon Mental Health Services, herunder en specialiseret bipolar klinik i Galway og henvist på grund af at have oplevet en depressiv episode af deres behandlende kliniske team; eller patienter, der tidligere har deltaget i NUI Galway/HRB-CRFG med interesse i at deltage/eller har deltaget i forskning og har angivet vilje til at engagere sig i fremtidig forskning; eller patienter, der henvender sig direkte til forskningsgruppen og anmoder om deltagelse.

Forsøgsdeltagere vil være voksne (både mænd og kvinder), som har bipolar lidelse og oplever en depressiv episode af mindst moderat sværhedsgrad. En diagnose af bipolar lidelse (bipolar lidelse 1 eller 2) vil blive bestemt ved interview med Structured Clinical Interview for DSM-V (SCID-RV) med sværhedsgraden af ​​den depressive episode vurderet ved hjælp af Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (HDRS ≥ 14 for undersøgelsesinddragelse) ved screening.

Det primære resultat i denne undersøgelse er ændringen i sværhedsgraden af ​​depressive symptomer målt på Hamilton Depression Rating Scale-score (HDRS). Tildeling af 25 deltagere til hver arm vil sikre kraft ≥85 % til at detektere en 50 % lavere score på Hamilton Depression Rating Scale-score (HDRS) i Scopolamin-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Dette forudsætter et tab til opfølgning på ≤12 %. Det forventes også, at der skal rekrutteres cirka 60 deltagere for at sikre, at 50 deltagere er berettiget til randomisering efter en placebo-indkøring.

Efter et screeningsbesøg (besøg 1); ved besøg 2 vil alle deltagere modtage placebo-indløb (100 ml saltvand IV). Screeningsbesøget (Besøg 1) og Besøg 2 kan finde sted samme dag. Inden for 7 dage efter besøg 2 vil deltagerne blive randomiseret (besøg 3) til at modtage enten placebo (n=25) eller 4 μg/kg Scopolamin (n=25) IV i 100 ml saltvand over 15 minutter ved besøg 3 (dag 0) , 4 (dage 2-6) og 5 (dage 6-10), med mindst 2 dage mellem IV-infusioner (besøg 2, 3, 4 og 5). To opfølgende besøg (besøg 6 og 7) vil finde sted på dag 15 (+/-5 dage) og dag 29 (+/- 7 dage). Der vil være mindst 2 dage mellem besøg 5 og 6 og 3 dage mellem Besøg 6 og 7. Deltagere randomiseret til placebogruppen vil modtage en 15-minutters infusion af IV saltvand, gentaget over 3 besøg (besøg 3, 4 og 5). Placebo og aktive komparatorer vil ikke kunne skelnes fra hinanden.

Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten scopolamin eller placebo i forholdet 1:1. Tilfældigt permuterede blokke af størrelse 4 og 6 vil blive brugt for at sikre et tilsvarende antal deltagere i hver del af forsøget.

Randomisering vil blive stratificeret efter HDRS-score ved prøveindgang (en score på

Effektivitetsresultater vil blive analyseret på en intention-to-treat-basis for alle deltagere randomiseret og med tilgængelige opfølgningsdata i henhold til deres randomiserede tildeling. Et datasæt pr. protokol er ikke veldefineret under flere behandlinger, her kunne det med rimelighed defineres som de deltagere, der enten modtog mindst 1, mindst 2 eller alle 3 IV-behandlinger efter randomisering. Sensitivitetsanalyser vil således blive udført på det primære resultat for at vurdere effektiviteten af ​​behandlingen sammenlignet med placebo ved at inkorporere den oprindelige tildeling af deltagere og deres grad af tilslutning til behandlingen. Dette vil involvere at undersøge den kortsigtede effekt af behandlingen i en longitudinel model og den samlede effekt af antallet af IV-behandlinger modtaget ved opfølgningsbesøg efter den afsluttende IV-behandling.

Til den primære effektivitetsanalyse af det primære resultat forventes det, at præ-randomiseringsmålinger af HDRS-scoren vil være korreleret med de scores, der opnås ved behandlingsbesøg 6. Gennemsnitsscorerne ved besøg 6 vil blive sammenlignet på tværs af undersøgelsesarmene ved hjælp af en ANCOVA-model. Svarvariablen vil være ændringen i HDRS-score fra besøg 3 til HDRS ved besøg 6 inklusive HDRS-score ved besøg 3 som en kovariat i modellen. Tilføjelsen af ​​stratificerende variable og andre variabler som kovariater vil blive betragtet som passende og specificeret i den statistiske analyseplan. Denne analyse vil øge evnen til at opdage signifikante forskelle mellem grupperne. Omvendt sandsynlighedsvægtning vil blive anvendt på den primære resultatanalyse. Disse vægte vil blive udledt baseret på det omvendte af sandsynligheden for, at en patients data mangler givet deres præ-randomiseringsmålinger. Dette vil sikre, at estimatet og slutningen er mere repræsentativ for alle randomiserede patienter, hvilket reducerer skævhed i estimeringen af ​​behandlingseffekten på grund af deltagere, der mistede opfølgning og manglende data.

Konklusioner vedrørende behandlingseffektiviteten vil fokusere på punktestimat, konfidensinterval og p-værdi for hypotesebekræftelse.