Skopolamin ved bipolar depresjon (SCOPE-BD)

Bipolar lidelse er en kronisk invalidiserende psykiatrisk lidelse preget av tilbakevendende episoder med mani eller hypomani og depresjon. Bipolar lidelse kan deles inn i bipolar 1 og bipolar 2 lidelser med bipolar 1 lidelse som karakteriserer individer som har episoder med mani og depresjon, og bipolar 2 lidelse som karakteriserer individer som har episoder av depresjon med perioder med hypomani, men ikke mani. Bipolar lidelse har en estimert prevalens på omtrent 1 % og et omtrent likt kjønnsforhold. Nåværende farmakologiske behandlinger for bipolar lidelse og spesielt for håndtering av depressive episoder ved bipolar lidelse forblir suboptimale, med farmakologiske strategier brukt til dags dato ofte bare delvis effektive. I tillegg til tidsvarigheten for behandlingsrespons, er det også ofte nødvendig med flere behandlingsforsøk, noe som øker pasientens ubehag og plager. Følgelig kan farmakologiske mekanismer som potensielt lindrer depressiv symptomatologi ved bipolar lidelse og forbedrer pasientfunksjonen presentere en ytterligere farmakologisk strategi for behandlingen. av bipolar lidelse. En rekke nyere studier har antydet at Scopolamin, en pan muskarin (M) reseptorantagonist kan fremkalle en rask antidepressiv respons ved både alvorlig depressiv lidelse (MDD) og bipolar lidelse og dermed kan presentere en ny terapeutisk strategi, spesielt for behandling. av bipolar lidelse, hos personer som opplever depressive episoder. Ingen signifikante bivirkninger ble notert ved behandling med Scopolamin (intravenøst) i disse studiene.

Denne antidepressive effekten har vært rask i studier der administrering var ved en intravenøs (IV) metode. Merk at de kliniske forsøkene hvor effekt har blitt demonstrert har blitt utført i samme senter (Mood and Anxieties Disorder Program ved National Institute of Mental Health i Bethesda, MD) med de nyere forsøkene med større antall fra det senteret, inkludert individer som deltok i de tidligere kliniske forsøkene. Selv om gunstige effekter har blitt notert for depressive episoder i både MDD og bipolar lidelse, har det faktiske antallet deltakere med bipolar lidelse vært begrenset.

Færre studier har brukt andre potensielle administreringsmåter for Scopolamin. En tidligere studie av intramuskulært skopolamin viste ingen antidepressiv effekt, mens en utprøving av oral skopolamin som et forsterkningsmiddel viste en antidepressiv effekt, selv om denne studien ikke viste en hurtigvirkende effekt som vist i studiene av IV Scopolamin og inkluderte ikke personer med bipolar lidelse. I tillegg har oral Scopolamin svært begrenset biotilgjengelighet på ~4 %. Forsøk knyttet til administrering av Scopolamin ved bruk av et depotplaster for behandling av depressive episoder har ennå ikke blitt publisert.

Dette er en enkeltsteds, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallell fase IIb klinisk studie. Forsøket vil bli sponset av National University of Ireland (NUI) Galway og sponsorrollen koordinert av HRB-Clinical Research facility Galway (CRFG). Stedet vil være University Hospital Galway, Galway, og aktivitetene på stedet vil også bli koordinert av CRFG. Deltakerne vil delta på Galway-Roscommon Mental Health Services, inkludert en spesialisert bipolar klinikk i Galway og henvist på grunn av å ha opplevd en depressiv episode av deres behandlende kliniske team; eller pasienter som tidligere har gått på NUI Galway/HRB-CRFG med interesse for å delta/eller har deltatt i forskning og har indikert vilje til å engasjere seg i fremtidig forskning; eller pasienter som henvender seg direkte til forskningsgruppen og ber om deltakelse.

Prøvedeltakere vil være voksne (både menn og kvinner) som har bipolar lidelse og opplever en depressiv episode av minst moderat alvorlighetsgrad. En diagnose av bipolar lidelse (bipolar lidelse 1 eller 2) vil bli bestemt ved intervju med Structured Clinical Interview for DSM-V (SCID-RV) med alvorlighetsgraden av den depressive episoden vurdert ved hjelp av Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (HDRS ≥ 14 for studieinkludering) ved screening.

Det primære resultatet i denne studien er endringen i alvorlighetsgrad av depressive symptomer målt på Hamilton Depression Rating Scale-score (HDRS). Å tildele 25 deltakere til hver arm vil sikre kraft ≥85 % for å oppdage en 50 % lavere skåre på Hamilton Depression Rating Scale-score (HDRS) i Scopolamin-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Dette forutsetter et tap til oppfølging på ≤12 %. Det forventes også at ca. 60 deltakere må rekrutteres for å sikre at 50 deltakere er kvalifisert for randomisering etter en placebo-innkjøring.

Etter et visningsbesøk (besøk 1); ved besøk 2 vil alle deltakerne motta placebo-innkjøring (100 ml saltvann IV). Screeningbesøket (besøk 1) og besøk 2 kan skje på samme dag. Innen 7 dager etter besøk 2 vil deltakerne bli randomisert (besøk 3) til å motta enten placebo (n=25) eller 4 μg/kg Scopolamin (n=25) IV i 100 ml saltvann over 15 minutter ved besøk 3 (dag 0) , 4 (dag 2-6) og 5 (dag 6-10), med minst 2 dager mellom IV-infusjoner (besøk 2, 3, 4 og 5). To oppfølgingsbesøk (besøk 6 og 7) vil finne sted på dag 15 (+/-5 dager) og dag 29 (+/- 7 dager). Det vil gå minst 2 dager mellom besøk 5 og 6 og 3 dager mellom Besøk 6 og 7. Deltakere som er randomisert til placebogruppen vil motta én 15-minutters infusjon av IV saltvann, gjentatt over 3 besøk (besøk 3, 4 og 5). Placebo og aktive komparatorer vil ikke kunne skilles fra hverandre.

Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt til å motta enten skopolamin eller placebo i forholdet 1:1. Tilfeldig permuterte blokker av størrelse 4 og 6 vil bli brukt for å sikre tilsvarende antall deltakere i hver del av forsøket.

Randomisering vil bli stratifisert etter HDRS-poengsum ved prøveinngang (en poengsum på

Effektivitetsresultater vil bli analysert på en intensjon-til-behandling-basis for alle deltakere randomisert og med tilgjengelige oppfølgingsdata i henhold til deres randomiserte tildeling. Et per-protokoll-datasett er ikke godt definert under flere behandlinger, her kan det med rimelighet defineres som de deltakerne som enten mottok minst 1, minst 2 eller alle 3 IV-behandlinger etter randomisering. Sensitivitetsanalyser vil derfor bli utført på det primære resultatet for å vurdere effekten av behandlingen sammenlignet med placebo ved å inkludere den opprinnelige tildelingen av deltakere og deres etterlevelse av behandlingen. Dette vil innebære å undersøke korttidseffekten av behandlingen i en longitudinell modell og den samlede effekten av antall IV-behandlinger mottatt ved oppfølgingsbesøk etter avsluttende IV-behandling.

For den primære effektivitetsanalysen av det primære resultatet forventes det at pre-randomiseringsmålinger av HDRS-skåren vil være korrelert med skårene oppnådd ved behandlingsbesøk 6. Gjennomsnittsskårene ved besøk 6 vil bli sammenlignet på tvers av studiearmene ved å bruke en ANCOVA-modell. Responsvariabelen vil være endringen i HDRS-poengsum fra besøk 3 til HDRS ved besøk 6, inkludert HDRS-poengsum ved besøk 3 som en kovariat i modellen. Tillegg av stratifiserende variabler og andre variabler som kovariater vil bli vurdert som hensiktsmessig og spesifisert i den statistiske analyseplanen. Denne analysen vil øke evnen til å oppdage signifikante forskjeller mellom gruppene. Invers sannsynlighetsvekting vil bli brukt på den primære utfallsanalysen. Disse vektene vil bli utledet basert på det omvendte av sannsynligheten for at en pasients data mangler gitt deres pre-randomiseringsmålinger. Dette vil sikre at estimatet og slutningen er mer representativt for alle randomiserte pasienter, noe som reduserer skjevhet i estimeringen av behandlingseffekten på grunn av at deltakerne har mistet oppfølgingen og manglende data.

Inferens angående behandlingseffektivitet vil fokusere på punktestimat, konfidensintervall og p-verdi for hypotesebekreftelse.