Skopolamina w depresji afektywnej dwubiegunowej (SCOPE-BD)

Choroba afektywna dwubiegunowa jest przewlekłym zaburzeniem psychicznym powodującym niepełnosprawność, charakteryzującym się nawracającymi epizodami manii lub hipomanii i depresji. Zaburzenie afektywne dwubiegunowe można podzielić na zaburzenia afektywne dwubiegunowe 1 i dwubiegunowe 2, przy czym zaburzenie afektywne dwubiegunowe 1 charakteryzuje osoby, które mają epizody manii i depresji, oraz zaburzenie afektywne dwubiegunowe 2 charakteryzujące osoby, które mają epizody depresji z okresami hipomanii, ale nie manii. Choroba afektywna dwubiegunowa ma szacunkową częstość występowania na około 1% i mniej więcej taki sam stosunek płci. Obecne farmakologiczne metody leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej, a w szczególności leczenia epizodów depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, pozostają suboptymalne, a strategie farmakologiczne stosowane do tej pory są często tylko częściowo skuteczne. Oprócz czasu trwania odpowiedzi na leczenie, często wymagane są również wielokrotne próby leczenia, co zwiększa dyskomfort i niepokój pacjenta. W związku z tym mechanizmy farmakologiczne, które potencjalnie łagodzą objawy depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i poprawiają funkcjonowanie pacjenta, mogą stanowić dodatkową strategię farmakologiczną postępowania choroby afektywnej dwubiegunowej. Szereg ostatnich badań sugeruje, że skopolamina, antagonista receptora pan-muskarynowego (M), może wywoływać szybką odpowiedź przeciwdepresyjną zarówno w przypadku dużej depresji (MDD), jak i choroby afektywnej dwubiegunowej, a zatem może stanowić nową strategię terapeutyczną, szczególnie w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej u osób doświadczających epizodów depresyjnych. W badaniach tych nie odnotowano żadnych istotnych działań niepożądanych związanych z leczeniem skopolaminą (podawana dożylnie).

To działanie przeciwdepresyjne było szybkie w badaniach, w których podawanie odbywało się drogą dożylną (IV). Warto zauważyć, że te badania kliniczne, w których wykazano skuteczność, przeprowadzono w tym samym ośrodku (Program Zaburzeń Nastroju i Lęków w Narodowym Instytucie Mental Health w Bethesda, MD) z nowszymi badaniami większej liczby osób z tego ośrodka, w tym osób, które brały udział w poprzednich badaniach klinicznych. Chociaż odnotowano korzystne efekty epizodów depresyjnych zarówno w przypadku MDD, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej, rzeczywista liczba uczestników z chorobą afektywną dwubiegunową była ograniczona.

W mniejszej liczbie badań wykorzystano inne potencjalne sposoby podawania skopolaminy. Poprzednie badanie domięśniowej skopolaminy nie wykazało działania przeciwdepresyjnego, podczas gdy jedno badanie doustnej skopolaminy jako środka wspomagającego wykazało działanie przeciwdepresyjne, chociaż to badanie nie wykazało szybkiego działania, jak wykazano w badaniach skopolaminy dożylnej i nie obejmowało osób z zaburzenie afektywne dwubiegunowe. Ponadto doustna skopolamina ma bardzo ograniczoną biodostępność wynoszącą ~4%. Badania dotyczące podawania skopolaminy przy użyciu plastra przezskórnego w leczeniu epizodów depresyjnych nie zostały jeszcze opublikowane.

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, równoległe badanie kliniczne fazy IIb. Badanie będzie sponsorowane przez National University of Ireland (NUI) w Galway, a rola sponsora będzie koordynowana przez placówkę HRB-Clinical Research w Galway (CRFG). Miejscem będzie Szpital Uniwersytecki Galway, Galway, a działania na miejscu będą również koordynowane przez CRFG. Uczestnicy będą uczęszczać do Galway-Roscommon Mental Health Services, w tym do specjalistycznej kliniki choroby afektywnej dwubiegunowej w Galway, do której skierowani zostaną z powodu wystąpienia epizodu depresyjnego przez ich zespół kliniczny; lub pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w NUI Galway/HRB-CRFG i są zainteresowani udziałem/lub uczestniczyli w badaniach i wyrazili chęć zaangażowania się w przyszłe badania; lub pacjentów, którzy zwracają się bezpośrednio do grupy badawczej z prośbą o udział.

Uczestnikami badania będą osoby dorosłe (zarówno mężczyźni, jak i kobiety), które cierpią na chorobę afektywną dwubiegunową i doświadczają epizodu depresyjnego o co najmniej umiarkowanym nasileniu. Rozpoznanie choroby afektywnej dwubiegunowej (choroba afektywna dwubiegunowa 1 lub 2) zostanie ustalone na podstawie wywiadu z ustrukturyzowanym wywiadem klinicznym dla DSM-V (SCID-RV) z oceną nasilenia epizodu depresyjnego za pomocą Skali Oceny Depresji Hamiltona (HDRS) (HDRS ≥ 14 w celu włączenia do badania) podczas badania przesiewowego.

Pierwszorzędowym wynikiem tego badania jest zmiana nasilenia objawów depresyjnych mierzona w Skali Oceny Depresji Hamiltona (HDRS). Przydzielenie 25 uczestników do każdej grupy zapewni moc ≥85% do wykrycia o 50% niższego wyniku w skali oceny depresji Hamiltona (HDRS) w grupie skopolaminy w porównaniu z grupą placebo. Zakłada to stratę w obserwacji ≤12%. Przewiduje się również, że trzeba będzie zrekrutować około 60 uczestników, aby upewnić się, że 50 uczestników kwalifikuje się do randomizacji po wprowadzeniu placebo.

Po wizycie przesiewowej (Wizyta 1); podczas wizyty 2 wszyscy uczestnicy otrzymają placebo (100 ml soli fizjologicznej IV). Wizyta przesiewowa (Wizyta 1) i Wizyta 2 mogą odbyć się tego samego dnia. W ciągu 7 dni od wizyty 2 uczestnicy zostaną losowo przydzieleni (wizyta 3) do grupy otrzymującej placebo (n=25) lub 4 μg/kg skopolaminy (n=25) dożylnie w 100 ml soli fizjologicznej w ciągu 15 minut podczas wizyt 3 (dzień 0) , 4 (dni 2-6) i 5 (dni 6-10), z co najmniej 2-dniowymi odstępami między wlewami dożylnymi (wizyty 2, 3, 4 i 5). Dwie wizyty kontrolne (wizyty 6 i 7) odbędą się w dniu 15 (+/- 5 dni) i dniu 29 (+/- 7 dni). Między wizytami 5 i 6 miną co najmniej 2 dni oraz 3 dni między wizytami Wizyty 6 i 7. Uczestnicy przydzieleni losowo do grupy placebo otrzymają jeden 15-minutowy wlew soli fizjologicznej dożylnie, powtarzany podczas 3 wizyt (wizyta 3, 4 i 5). Placebo i aktywne komparatory będą nie do odróżnienia od siebie.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania skopolaminy lub placebo w stosunku 1:1. Losowo permutowane bloki o rozmiarach 4 i 6 zostaną użyte w celu zapewnienia podobnej liczby uczestników w każdej części badania.

Randomizacja zostanie podzielona na straty według wyniku HDRS przy wejściu do badania (wynik

Wyniki dotyczące skuteczności zostaną przeanalizowane na zasadzie zamiaru leczenia dla wszystkich uczestników losowo przydzielonych oraz z dostępnymi danymi uzupełniającymi, zgodnie z ich randomizowanym przydziałem. Zbiór danych na podstawie protokołu nie jest dobrze zdefiniowany w przypadku wielu terapii, w tym przypadku można go rozsądnie zdefiniować jako tych uczestników, którzy otrzymali co najmniej 1, co najmniej 2 lub wszystkie 3 zabiegi dożylne po randomizacji. Analizy wrażliwości zostaną zatem przeprowadzone na głównym wyniku w celu oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo poprzez włączenie pierwotnego przydziału uczestników i ich poziomu przestrzegania leczenia. Będzie to obejmowało zbadanie krótkoterminowego efektu leczenia w modelu podłużnym i ogólnego efektu liczby zabiegów dożylnych otrzymanych podczas wizyt kontrolnych po ostatnim leczeniu dożylnym.

Oczekuje się, że w przypadku pierwotnej analizy skuteczności głównego wyniku pomiary wyniku HDRS przed randomizacją zostaną skorelowane z wynikami uzyskanymi podczas wizyty 6 leczenia. Średnie wyniki podczas wizyty 6 zostaną porównane we wszystkich ramionach badania przy użyciu modelu ANCOVA. Zmienną odpowiedzi będzie zmiana wyniku HDRS od wizyty 3 do HDRS podczas wizyty 6, w tym wynik HDRS podczas wizyty 3 jako współzmienna w modelu. Dodanie zmiennych warstwujących i innych zmiennych jako współzmiennych zostanie uznane za właściwe i określone w planie analizy statystycznej. Ta analiza zwiększy moc wykrywania znaczących różnic między grupami. Odwrotna waga prawdopodobieństwa zostanie zastosowana do podstawowej analizy wyników. Wagi te zostaną wyprowadzone na podstawie odwrotności prawdopodobieństwa braku danych pacjenta, biorąc pod uwagę ich pomiary przed randomizacją. Zapewni to, że oszacowanie i wnioskowanie będą bardziej reprezentatywne dla wszystkich randomizowanych pacjentów, zmniejszając błąd systematyczny w szacowaniu efektu leczenia z powodu utraty uczestników z obserwacji i brakujących danych.

Wnioskowanie dotyczące skuteczności leczenia będzie koncentrować się na estymacji punktowej, przedziale ufności i wartości p dla potwierdzenia hipotezy.