Skopolamin u bipolární deprese (SCOPE-BD)

Bipolární porucha je chronická invalidizující psychiatrická porucha charakterizovaná opakujícími se epizodami mánie nebo hypománie a deprese. Bipolární poruchu lze rozdělit na bipolární poruchu 1 a bipolární poruchu 2 s bipolární poruchou 1 charakterizující jedince, kteří mají epizody mánie a deprese, a bipolární poruchu 2 charakterizující jedince, kteří mají epizody deprese s obdobími hypománie, ale nikoli mánie. Bipolární porucha má odhadovanou prevalenci přibližně 1 % a zhruba stejný poměr pohlaví. Současné farmakologické léčby bipolární poruchy a zejména zvládání depresivních epizod u bipolární poruchy zůstávají suboptimální, přičemž dosud používané farmakologické strategie jsou často jen částečně účinné. Kromě doby trvání odpovědi na léčbu je také často vyžadováno několik léčebných studií, což zvyšuje nepohodlí a úzkost pacienta. V důsledku toho by farmakologické mechanismy, které potenciálně zmírňují depresivní symptomatologii u bipolární poruchy a zlepšují fungování pacienta, mohly představovat další farmakologickou strategii pro léčbu. bipolární poruchy. Řada nedávných studií naznačila, že skopolamin, antagonista panmuskarinového (M) receptoru, může vyvolat rychlou antidepresivní odpověď jak u velké depresivní poruchy (MDD), tak u bipolární poruchy, a může tak představovat novou terapeutickou strategii, zejména pro léčbu bipolární poruchy u jedinců prožívajících depresivní epizody. Při léčbě skopolaminem (intravenózně) nebyly v těchto studiích zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky.

Tento antidepresivní účinek se rychle projevil ve studiích, kde bylo podávání prováděno intravenózní (IV) metodou. Je třeba poznamenat, že ty klinické studie, kde byla prokázána účinnost, byly provedeny ve stejném centru (Program pro poruchy nálady a úzkosti v Národním institutu Mental Health v Bethesdě, MD) s novějšími studiemi většího počtu z tohoto centra, včetně jedinců, kteří se účastnili předchozích klinických studií. Ačkoli byly zaznamenány příznivé účinky u depresivních epizod jak u MDD, tak u bipolární poruchy, skutečný počet účastníků s bipolární poruchou byl omezený.

Méně studií využívalo jiné potenciální způsoby podávání skopolaminu. Předchozí studie intramuskulárního skopolaminu neprokázala žádný antidepresivní účinek, zatímco jedna studie perorálního skopolaminu jako augmentačního činidla prokázala antidepresivní účinek, i když tato studie neprokázala rychle působící účinek, jak bylo prokázáno ve studiích IV skopolaminu, a nezahrnovala jedince s bipolární porucha. Kromě toho má orální skopolamin velmi omezenou biologickou dostupnost ~4 %. Pokusy týkající se podávání skopolaminu za použití transdermální náplasti pro zvládání depresivních epizod ještě nebyly publikovány.

Toto je jednomístná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní klinická studie fáze IIb. Studii bude sponzorovat National University of Ireland (NUI) Galway a roli sponzora bude koordinovat HRB-Clinical Research facility Galway (CRFG). Místem bude University Hospital Galway, Galway a aktivity na místě budou také koordinovány CRFG. Účastníci budou navštěvovat Galway-Roscommon Mental Health Services, včetně specializované bipolární kliniky v Galway, a posláni kvůli tomu, že zažili depresivní epizodu svým ošetřujícím klinickým týmem; nebo pacientů, kteří dříve navštěvovali NUI Galway/HRB-CRFG se zájmem o účast/nebo se účastnili výzkumu a projevili ochotu zapojit se do budoucího výzkumu; nebo pacientů, kteří se na výzkumnou skupinu přímo obrátí s žádostí o účast.

Účastníci studie budou dospělí (muži i ženy), kteří trpí bipolární poruchou a prožívají depresivní epizodu alespoň střední závažnosti. Diagnóza bipolární poruchy (bipolární porucha 1 nebo 2) bude stanovena pohovorem se strukturovaným klinickým rozhovorem pro DSM-V (SCID-RV) se závažností depresivní epizody stanovenou pomocí Hamiltonovy škály pro hodnocení deprese (HDRS) (HDRS ≥ 14 pro zařazení do studie) při screeningu.

Primárním výstupem v této studii je změna závažnosti symptomů deprese měřená na Hamiltonově stupnici hodnocení deprese (HDRS). Přidělení 25 účastníků do každé paže zajistí sílu ≥ 85 % pro detekci o 50 % nižší skóre na skóre Hamiltonovy škály deprese (HDRS) ve skupině se skopolaminem ve srovnání se skupinou s placebem. To předpokládá ztrátu ze sledování ≤ 12 %. Očekává se také, že bude potřeba získat přibližně 60 účastníků, aby bylo zajištěno, že 50 účastníků bude způsobilých pro randomizaci po zavedení placeba.

Po screeningové návštěvě (návštěva 1); při návštěvě 2 všichni účastníci dostanou placebo (100 ml fyziologického roztoku IV). Screeningová návštěva (1. návštěva) a návštěva 2 se mohou konat ve stejný den. Do 7 dnů od návštěvy 2 budou účastníci randomizováni (návštěva 3), aby dostali buď placebo (n=25) nebo 4 μg/kg skopolaminu (n=25) IV ve 100 ml fyziologického roztoku po dobu 15 minut při návštěvách 3 (den 0) 4 (dny 2-6) a 5 (dny 6-10), s alespoň 2 dny mezi IV infuzemi (návštěvy 2, 3, 4 a 5). Dvě následné návštěvy (návštěvy 6 a 7) proběhnou v den 15 (+/-5 dní) a den 29 (+/- 7 dní). Mezi návštěvami 5 a 6 budou minimálně 2 dny a mezi návštěvami 3 dny Návštěvy 6 a 7. Účastníci randomizovaní do skupiny s placebem dostanou jednu 15minutovou infuzi IV fyziologického roztoku, opakovanou během 3 návštěv (návštěva 3, 4 a 5). Placebo a aktivní komparátory budou od sebe k nerozeznání.

Účastníci budou náhodně rozděleni tak, aby dostávali buď skopolamin nebo placebo v poměru 1:1. Náhodně permutované bloky velikosti 4 a 6 budou použity k zajištění podobného počtu účastníků v každé větvi pokusu.

Randomizace bude stratifikována podle skóre HDRS při vstupu do studie (skóre

Výsledky účinnosti budou analyzovány na základě záměru k léčbě pro všechny randomizované účastníky as dostupnými údaji z následného sledování podle jejich randomizovaného rozdělení. Soubor dat podle protokolu není dobře definován v rámci více léčebných postupů, zde by mohl být přiměřeně definován jako ti účastníci, kteří po randomizaci buď dostali alespoň 1, alespoň 2 nebo všechna 3 IV léčby. Analýzy citlivosti tak budou provedeny na primárním výsledku, aby se posoudila účinnost léčby ve srovnání s placebem, a to zahrnutím původního rozdělení účastníků a úrovně jejich adherence k léčbě. To bude zahrnovat zkoumání krátkodobého účinku léčby v longitudinálním modelu a celkového účinku počtu IV ošetření přijatých při následných návštěvách po konečném IV ošetření.

Pro analýzu primární účinnosti primárního výsledku se očekává, že předrandomizační měření skóre HDRS budou korelovat se skóre získanými při návštěvě 6 léčby. Průměrné skóre při návštěvě 6 bude porovnáno napříč rameny studie pomocí modelu ANCOVA. Proměnnou odezvy bude změna skóre HDRS z návštěvy 3 na HDRS při návštěvě 6 včetně skóre HDRS při návštěvě 3 jako kovariát v modelu. Přidání stratifikačních proměnných a dalších proměnných jako kovariát bude považováno za vhodné a specifikované v plánu statistické analýzy. Tato analýza zvýší schopnost odhalit významné rozdíly mezi skupinami. Na analýzu primárního výsledku bude aplikováno inverzní vážení pravděpodobnosti. Tyto váhy budou odvozeny na základě převrácené hodnoty pravděpodobnosti, že pacientova data nebudou chybět vzhledem k jejich předrandomizačním měřením. To zajistí, že odhad a odvození budou reprezentativnější pro všechny randomizované pacienty, čímž se sníží zkreslení v odhadu účinku léčby v důsledku ztráty účastníků při sledování a chybějících údajů.

Odvozování účinnosti léčby se zaměří na bodový odhad, interval spolehlivosti a p-hodnotu pro potvrzení hypotézy.