Scopolamina nella depressione bipolare (SCOPE-BD)

Il disturbo bipolare è un disturbo psichiatrico invalidante cronico caratterizzato da episodi ricorrenti di mania o ipomania e depressione. Il disturbo bipolare può essere separato in disturbo bipolare 1 e bipolare 2 con disturbo bipolare 1 che caratterizza individui che hanno episodi di mania e depressione e disturbo bipolare 2 che caratterizza individui che hanno episodi di depressione con periodi di ipomania, ma non mania. Il disturbo bipolare ha una prevalenza stimata di circa l'1% e un rapporto tra i sessi approssimativamente uguale. Gli attuali trattamenti farmacologici per il disturbo bipolare e in particolare per la gestione degli episodi depressivi nel disturbo bipolare rimangono sub-ottimali, con strategie farmacologiche impiegate fino ad oggi spesso solo parzialmente efficaci. Oltre alla durata della risposta al trattamento, sono spesso necessari anche più studi terapeutici, aumentando così il disagio e l'angoscia del paziente. Di conseguenza, i meccanismi farmacologici che potenzialmente alleviano la sintomatologia depressiva nel disturbo bipolare e migliorano il funzionamento del paziente potrebbero presentare un'ulteriore strategia farmacologica per la gestione del disturbo bipolare. Numerosi studi recenti hanno suggerito che la scopolamina, un antagonista del recettore pan muscarinico (M), può suscitare una rapida risposta antidepressiva sia nel disturbo depressivo maggiore (MDD) che nel disturbo bipolare e quindi può presentare una nuova strategia terapeutica, in particolare per la gestione del disturbo bipolare, in soggetti che manifestano episodi depressivi. In questi studi non sono stati osservati effetti avversi significativi con il trattamento con scopolamina (per via endovenosa).

Questo effetto antidepressivo è stato rapido negli studi in cui la somministrazione avveniva per via endovenosa (IV). Da notare che gli studi clinici in cui è stata dimostrata l'efficacia sono stati intrapresi nello stesso centro (Mood and Anxieties Disorder Program at the National Institute of Mental Health a Bethesda, MD) con le sperimentazioni più recenti di un numero maggiore di quel centro, comprese le persone che hanno partecipato alle precedenti sperimentazioni cliniche. Sebbene siano stati notati effetti benefici per gli episodi depressivi sia nella MDD che nel disturbo bipolare, il numero effettivo di partecipanti con disturbo bipolare è stato limitato.

Meno studi hanno utilizzato altre potenziali modalità di somministrazione della scopolamina. Uno studio precedente sulla scopolamina intramuscolare non ha dimostrato alcun effetto antidepressivo, mentre uno studio sulla scopolamina orale come agente di potenziamento ha dimostrato un effetto antidepressivo, sebbene questo studio non abbia dimostrato un effetto ad azione rapida come dimostrato negli studi sulla scopolamina IV e non abbia incluso individui con disordine bipolare. Inoltre, la scopolamina orale ha una biodisponibilità molto limitata di circa il 4%. Gli studi relativi alla somministrazione di scopolamina utilizzando un cerotto transdermico per la gestione degli episodi depressivi devono ancora essere pubblicati.

Si tratta di uno studio clinico di fase IIb in parallelo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a sede singola. Lo studio sarà sponsorizzato dalla National University of Ireland (NUI) Galway e il ruolo di sponsorizzazione sarà coordinato dalla HRB-Clinical Research facility Galway (CRFG). Il sito sarà l'ospedale universitario di Galway, Galway e le attività del sito saranno coordinate anche dal CRFG. I partecipanti frequenteranno i servizi di salute mentale di Galway-Roscommon, inclusa una clinica bipolare specializzata a Galway e riferiti a causa di un episodio depressivo dal loro team clinico curante; o pazienti che hanno precedentemente frequentato NUI Galway/HRB-CRFG con interesse a partecipare/o hanno partecipato a ricerche e hanno indicato la volontà di impegnarsi in ricerche future; o pazienti che si rivolgono direttamente al gruppo di ricerca richiedendo la partecipazione.

I partecipanti allo studio saranno adulti (sia maschi che femmine) affetti da disturbo bipolare e stanno vivendo un episodio depressivo di gravità almeno moderata. Una diagnosi di disturbo bipolare (disturbo bipolare 1 o 2) sarà determinata mediante intervista con l'intervista clinica strutturata per DSM-V (SCID-RV) con la gravità dell'episodio depressivo valutata utilizzando la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (HDRS ≥ 14 per l'inclusione nello studio) allo screening.

L'esito primario in questo studio è il cambiamento nella gravità dei sintomi depressivi misurati sul punteggio Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). L'assegnazione di 25 partecipanti a ciascun braccio garantirà una potenza ≥85% per rilevare un punteggio inferiore del 50% sul punteggio Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) nel gruppo Scopolamina rispetto al gruppo placebo. Ciò presuppone una perdita al follow-up di ≤12%. Si prevede inoltre che dovranno essere reclutati circa 60 partecipanti per garantire che 50 partecipanti siano idonei per la randomizzazione dopo un rodaggio con placebo.

Dopo una Visita di screening (Visita 1); alla Visita 2, tutti i partecipanti riceveranno un run-in con placebo (100 ml di soluzione salina IV). La visita di screening (Visita 1) e la Visita 2 possono avvenire lo stesso giorno. Entro 7 giorni dalla Visita 2, i partecipanti saranno randomizzati (Visita 3) per ricevere placebo (n=25) o 4 μg/kg di scopolamina (n=25) IV in 100 ml di soluzione salina per 15 minuti alle Visite 3 (giorno 0) , 4 (giorni 2-6) e 5 (giorni 6-10), con almeno 2 giorni tra le infusioni endovenose (visite 2, 3, 4 e 5). Due visite di follow-up (visite 6 e 7) avranno luogo il giorno 15 (+/-5 giorni) e il giorno 29 (+/- 7 giorni). Ci saranno almeno 2 giorni tra le visite 5 e 6 e 3 giorni tra Visite 6 e 7. I partecipanti randomizzati al gruppo placebo riceveranno un'infusione di 15 minuti di soluzione salina per via endovenosa, ripetuta in 3 visite (Visita 3, 4 e 5). Il placebo e i comparatori attivi saranno indistinguibili l'uno dall'altro.

I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a ricevere scopolamina o placebo in un rapporto 1:1. Verranno utilizzati blocchi di dimensioni 4 e 6 permutati in modo casuale per garantire un numero simile di partecipanti in ciascun braccio dello studio.

La randomizzazione sarà stratificata in base al punteggio HDRS all'ingresso nello studio (un punteggio di

I risultati di efficacia saranno analizzati in base all'intenzione di trattare tutti i partecipanti randomizzati e con dati di follow-up disponibili secondo la loro assegnazione randomizzata. Un set di dati per protocollo non è ben definito in più trattamenti, qui potrebbe ragionevolmente essere definito come quei partecipanti che hanno ricevuto almeno 1, almeno 2 o tutti e 3 i trattamenti IV dopo la randomizzazione. Verranno quindi eseguite analisi di sensibilità sull'esito primario per valutare l'efficacia del trattamento rispetto al placebo incorporando l'allocazione originale dei partecipanti e il loro livello di aderenza al trattamento. Ciò comporterà l'esame dell'effetto a breve termine del trattamento in un modello longitudinale e l'effetto complessivo del numero di trattamenti IV ricevuti alle visite di follow-up dopo il trattamento IV finale.

Per l'analisi dell'efficacia primaria dell'esito primario, si prevede che le misurazioni pre-randomizzazione del punteggio HDRS saranno correlate con i punteggi ottenuti alla Visita 6 del trattamento. I punteggi medi alla Visita 6 saranno confrontati tra i bracci dello studio utilizzando un modello ANCOVA. La variabile di risposta sarà la modifica del punteggio HDRS dalla Visita 3 all'HDRS alla Visita 6, incluso il punteggio HDRS alla Visita 3 come covariata nel modello. L'aggiunta di variabili di stratificazione e altre variabili come covariate sarà considerata appropriata e specificata nel piano di analisi statistica. Questa analisi aumenterà la capacità di rilevare differenze significative tra i gruppi. La ponderazione della probabilità inversa verrà applicata all'analisi dei risultati primari. Questi pesi saranno derivati ​​in base all'inverso della probabilità che i dati di un paziente manchino date le loro misurazioni pre-randomizzazione. Ciò garantirà che la stima e l'inferenza siano più rappresentative di tutti i pazienti randomizzati, riducendo la distorsione nella stima dell'effetto del trattamento dovuta ai partecipanti persi al follow-up e ai dati mancanti.

L'inferenza relativa all'efficacia del trattamento si concentrerà sulla stima puntuale, sull'intervallo di confidenza e sul valore p per la conferma dell'ipotesi.