Escopolamina na Depressão Bipolar (SCOPE-BD)

O transtorno bipolar é um transtorno psiquiátrico incapacitante crônico caracterizado por episódios recorrentes de mania ou hipomania e depressão. O transtorno bipolar pode ser separado em transtorno bipolar 1 e transtorno bipolar 2, com o transtorno bipolar 1 caracterizando indivíduos que apresentam episódios de mania e depressão, e o transtorno bipolar 2 caracterizando indivíduos com episódios de depressão com períodos de hipomania, mas não de mania. O transtorno bipolar tem uma prevalência estimada de aproximadamente 1% e uma proporção de gênero aproximadamente igual. Os tratamentos farmacológicos atuais para o transtorno bipolar e, em particular, para o manejo de episódios depressivos no transtorno bipolar permanecem abaixo do ideal, com estratégias farmacológicas empregadas até o momento, muitas vezes apenas parcialmente eficazes. Além da duração do tempo para a resposta ao tratamento, também são frequentemente necessários vários ensaios de tratamento, aumentando assim o desconforto e a angústia do paciente. Consequentemente, os mecanismos farmacológicos que potencialmente aliviam a sintomatologia depressiva no transtorno bipolar e melhoram o funcionamento do paciente podem apresentar uma estratégia farmacológica adicional para o tratamento de transtorno bipolar. Vários estudos recentes sugeriram que a escopolamina, um antagonista do receptor panmuscarínico (M), pode provocar uma resposta antidepressiva rápida tanto no transtorno depressivo maior (MDD) quanto no transtorno bipolar e, portanto, pode apresentar uma nova estratégia terapêutica, particularmente para o tratamento de transtorno bipolar, em indivíduos com episódios depressivos. Nenhum efeito adverso significativo foi observado com o tratamento com escopolamina (por via intravenosa) nesses estudos.

Este efeito antidepressivo foi rápido em estudos onde a administração foi por um método intravenoso (IV). É importante notar que aqueles ensaios clínicos onde a eficácia foi demonstrada foram realizados no mesmo centro (Programa de Transtornos de Humor e Ansiedade no Instituto Nacional de Saúde Mental em Bethesda, MD) com os ensaios mais recentes de números maiores desse centro, incluindo indivíduos que participaram dos ensaios clínicos anteriores. Embora tenham sido observados efeitos benéficos para episódios depressivos tanto no TDM quanto no transtorno bipolar, o número real de participantes com transtorno bipolar foi limitado.

Poucos estudos utilizaram outros modos potenciais de administração da escopolamina. Um estudo anterior de escopolamina intramuscular não demonstrou nenhum efeito antidepressivo, enquanto um ensaio de escopolamina oral como agente potencializador demonstrou um efeito antidepressivo, embora este estudo não tenha demonstrado um efeito de ação rápida como demonstrado nos estudos de escopolamina IV e não incluiu indivíduos com transtorno bipolar. Além disso, a escopolamina oral tem uma biodisponibilidade muito limitada de aproximadamente 4%. Ainda não foram publicados estudos relacionados à administração de escopolamina utilizando um adesivo transdérmico para o tratamento de episódios depressivos.

Este é um ensaio clínico paralelo de fase IIb, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de um único local. O estudo será patrocinado pela National University of Ireland (NUI) Galway e o patrocínio será coordenado pelo HRB-Clinical Research Facility Galway (CRFG). O local será o University Hospital Galway, Galway e as atividades do local também serão coordenadas pelo CRFG. Os participantes irão frequentar os Serviços de Saúde Mental Galway-Roscommon, incluindo uma clínica bipolar especializada em Galway e encaminhados devido a um episódio depressivo pela sua equipa clínica de tratamento; ou pacientes que já frequentaram o NUI Galway/HRB-CRFG com interesse em participar/ou participaram de pesquisas e indicaram vontade de se envolver em pesquisas futuras; ou pacientes que abordam diretamente o grupo de pesquisa solicitando participação.

Os participantes do estudo serão adultos (masculinos e femininos) que têm transtorno bipolar e estão passando por um episódio depressivo de gravidade pelo menos moderada. Um diagnóstico de transtorno bipolar (transtorno bipolar 1 ou 2) será determinado por entrevista com a Entrevista Clínica Estruturada para DSM-V (SCID-RV) com a gravidade do episódio depressivo avaliada usando a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS) (HDRS ≥ 14 para inclusão no estudo) na triagem.

O resultado primário neste estudo é a mudança na gravidade dos sintomas depressivos medidos na pontuação da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS). Alocar 25 participantes para cada braço garantirá poder ≥85% para detectar uma pontuação 50% menor na pontuação da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS) no grupo Scopolamine em comparação com o grupo placebo. Isso pressupõe uma perda de acompanhamento de ≤12%. Prevê-se também que aproximadamente 60 participantes precisarão ser recrutados para garantir que 50 participantes sejam elegíveis para randomização após um placebo.

Após uma Visita de triagem (Visita 1); na Visita 2, todos os participantes receberão placebo run-in (100mls de solução salina IV). A visita de triagem (Visita 1) e a Visita 2 podem ocorrer no mesmo dia. Dentro de 7 dias da Visita 2, os participantes serão randomizados (Visita 3) para receber placebo (n=25) ou 4 μg/kg de Escopolamina (n=25) IV em 100 ml de solução salina durante 15 minutos nas Visitas 3 (dia 0) , 4 (dias 2-6) e 5 (dias 6-10), com pelo menos 2 dias entre as infusões IV (visitas 2, 3, 4 e 5). Duas visitas de acompanhamento (visitas 6 e 7) ocorrerão no dia 15 (+/- 5 dias) e no dia 29 (+/- 7 dias). Haverá pelo menos 2 dias entre as visitas 5 e 6 e 3 dias entre Visitas 6 e 7. Os participantes randomizados para o grupo placebo receberão uma infusão de solução salina IV de 15 minutos, repetida em 3 visitas (visita 3, 4 e 5). O placebo e os comparadores ativos serão indistinguíveis um do outro.

Os participantes serão designados aleatoriamente para receber escopolamina ou placebo em uma proporção de 1:1. Blocos aleatoriamente permutados de tamanhos 4 e 6 serão usados ​​para garantir números semelhantes de participantes em cada braço do estudo.

A randomização será estratificada pela pontuação do HDRS na entrada do estudo (uma pontuação de

Os resultados de eficácia serão analisados ​​com base na intenção de tratar para todos os participantes randomizados e com dados de acompanhamento disponíveis de acordo com sua alocação aleatória. Um conjunto de dados por protocolo não é bem definido em tratamentos múltiplos, aqui poderia ser razoavelmente definido como os participantes que receberam pelo menos 1, pelo menos 2 ou todos os 3 tratamentos IV após a randomização. As análises de sensibilidade serão, portanto, realizadas no desfecho primário para avaliar a eficácia do tratamento em comparação com o placebo, incorporando a alocação original dos participantes e seu nível de adesão ao tratamento. Isso envolverá o exame do efeito de curto prazo do tratamento em um modelo longitudinal e o efeito geral do número de tratamentos IV recebidos nas visitas de acompanhamento após o tratamento IV final.

Para a análise de eficácia primária do resultado primário, espera-se que as medições pré-randomização da pontuação de HDRS sejam correlacionadas com as pontuações obtidas na Visita 6 do tratamento. As pontuações médias na Visita 6 serão comparadas entre os braços do estudo usando um modelo ANCOVA. A variável de resposta será a mudança na pontuação de HDRS da visita 3 para HDRS na visita 6, incluindo a pontuação de HDRS na visita 3 como uma covariável no modelo. A adição de variáveis ​​estratificantes e outras variáveis ​​como covariáveis ​​será considerada apropriada e especificada no plano de análise estatística. Essa análise aumentará o poder de detectar diferenças significativas entre os grupos. A ponderação de probabilidade inversa será aplicada à análise do resultado primário. Esses pesos serão derivados com base no inverso da probabilidade de os dados de um paciente estarem ausentes, dadas suas medições pré-randomização. Isso garantirá que a estimativa e a inferência sejam mais representativas de todos os pacientes randomizados, reduzindo o viés na estimativa do efeito do tratamento devido à perda de participantes no acompanhamento e dados ausentes.

A inferência sobre a eficácia do tratamento terá como foco a estimativa pontual, intervalo de confiança e p-valor para confirmação da hipótese.