Scopolamin bei bipolarer Depression (SCOPE-BD)

Die bipolare Störung ist eine chronische psychiatrische Störung, die durch wiederkehrende Episoden von Manie oder Hypomanie und Depression gekennzeichnet ist. Bipolare Störungen können in Bipolar-1- und Bipolar-2-Störungen unterteilt werden, wobei die Bipolar-1-Störung Personen charakterisiert, die Episoden von Manie und Depression haben, und die Bipolar-2-Störung Personen, die Depressionsepisoden mit Perioden von Hypomanie, aber nicht Manie haben. Die bipolare Störung hat eine geschätzte Prävalenz von etwa 1 % und ein ungefähr gleiches Geschlechterverhältnis. Gegenwärtige pharmakologische Behandlungen für bipolare Störungen und insbesondere für die Behandlung von depressiven Episoden bei bipolaren Störungen bleiben suboptimal, wobei die bisher eingesetzten pharmakologischen Strategien oft nur teilweise wirksam sind. Zusätzlich zur Zeitdauer für das Ansprechen auf die Behandlung sind häufig auch mehrere Behandlungsversuche erforderlich, was die Beschwerden und die Belastung des Patienten erhöht. Folglich könnten pharmakologische Mechanismen, die möglicherweise die depressiven Symptome bei bipolarer Störung lindern und die Funktionsfähigkeit des Patienten verbessern, eine zusätzliche pharmakologische Strategie für das Management darstellen der bipolaren Störung. Eine Reihe neuerer Studien deutet darauf hin, dass Scopolamin, ein panmuskarinischer (M)-Rezeptorantagonist, sowohl bei schweren depressiven Störungen (MDD) als auch bei bipolaren Störungen eine schnelle antidepressive Reaktion hervorrufen kann und somit eine neue therapeutische Strategie darstellen kann, insbesondere für die Behandlung einer bipolaren Störung, bei Personen mit depressiven Episoden. In diesen Studien wurden bei der Behandlung mit Scopolamin (intravenös) keine signifikanten Nebenwirkungen festgestellt.

Diese antidepressive Wirkung zeigte sich in Studien, in denen die Verabreichung intravenös (IV) erfolgte, schnell. Zu beachten ist, dass die klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit nachgewiesen wurde, im selben Zentrum durchgeführt wurden (Mood and Anxieties Disorder Program am National Institute of Mental Health in Bethesda, MD) mit den neueren Studien mit einer größeren Anzahl aus diesem Zentrum, einschließlich Personen, die an den vorherigen klinischen Studien teilgenommen haben. Obwohl positive Wirkungen für depressive Episoden sowohl bei MDD als auch bei bipolaren Störungen festgestellt wurden, war die tatsächliche Anzahl der Teilnehmer mit bipolarer Störung begrenzt.

Weniger Studien haben andere mögliche Verabreichungsformen für Scopolamin verwendet. Eine frühere Studie mit intramuskulärem Scopolamin zeigte keine antidepressive Wirkung, während eine Studie mit oralem Scopolamin als Augmentationsmittel eine antidepressive Wirkung zeigte, obwohl diese Studie keine schnell wirkende Wirkung wie in den Studien mit intramuskulärem Scopolamin zeigte und keine Personen mit einschloss bipolare Störung. Darüber hinaus hat orales Scopolamin eine sehr begrenzte Bioverfügbarkeit von ~4 %. Studien zur Verabreichung von Scopolamin unter Verwendung eines transdermalen Pflasters zur Behandlung depressiver Episoden müssen noch veröffentlicht werden.

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, parallele klinische Studie der Phase IIb an einem Standort. Die Studie wird von der National University of Ireland (NUI) Galway gesponsert und die Sponsoring-Rolle wird von der HRB-Clinical Research Facility Galway (CRFG) koordiniert. Standort wird das University Hospital Galway, Galway sein, und die Standortaktivitäten werden auch vom CRFG koordiniert. Die Teilnehmer werden an den Galway-Roscommon Mental Health Services teilnehmen, einschließlich einer spezialisierten bipolaren Klinik in Galway, und aufgrund einer depressiven Episode von ihrem behandelnden klinischen Team überwiesen; oder Patienten, die zuvor an der NUI Galway/HRB-CRFG mit Interesse an einer Teilnahme teilgenommen haben/oder an der Forschung teilgenommen haben und ihre Bereitschaft bekundet haben, sich an zukünftigen Forschungen zu beteiligen; oder Patienten, die sich direkt an die Forschungsgruppe wenden und um Teilnahme bitten.

Die Studienteilnehmer sind Erwachsene (sowohl männlich als auch weiblich), die an einer bipolaren Störung leiden und eine depressive Episode von mindestens mäßigem Schweregrad erleben. Eine Diagnose einer bipolaren Störung (bipolare 1- oder 2-Störung) wird durch ein Interview mit dem strukturierten klinischen Interview für DSM-V (SCID-RV) bestimmt, wobei der Schweregrad der depressiven Episode anhand der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (HDRS ≥ 14 für den Studieneinschluss) beim Screening.

Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Veränderung der Schwere depressiver Symptome, gemessen anhand des Hamilton Depression Rating Scale Score (HDRS). Die Zuordnung von 25 Teilnehmern zu jedem Arm stellt sicher, dass die Leistung ≥85 % beträgt, um einen 50 % niedrigeren Wert auf der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) in der Scopolamin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu erkennen. Dabei wird von einem Loss to Follow-up von ≤ 12 % ausgegangen. Es wird auch erwartet, dass ungefähr 60 Teilnehmer rekrutiert werden müssen, um sicherzustellen, dass 50 Teilnehmer nach einem Placebo-Run-in für eine Randomisierung in Frage kommen.

Nach einem Screening-Besuch (Besuch 1); Bei Besuch 2 erhalten alle Teilnehmer eine Placebo-Einlaufphase (100 ml Kochsalzlösung IV). Der Screening-Besuch (Besuch 1) und Besuch 2 können am selben Tag stattfinden. Innerhalb von 7 Tagen nach Besuch 2 werden die Teilnehmer randomisiert (Besuch 3) und erhalten entweder Placebo (n=25) oder 4 μg/kg Scopolamin (n=25) IV in 100 ml Kochsalzlösung über 15 Minuten bei Besuch 3 (Tag 0) , 4 (Tage 2–6) und 5 (Tage 6–10), mit mindestens 2 Tagen zwischen den IV-Infusionen (Besuche 2, 3, 4 und 5). Zwei Folgebesuche (Besuche 6 und 7) finden an Tag 15 (+/-5 Tage) und Tag 29 (+/- 7 Tage) statt. Zwischen den Besuchen 5 und 6 liegen mindestens 2 Tage und dazwischen 3 Tage Besuche 6 und 7. Teilnehmer, die randomisiert der Placebo-Gruppe zugeteilt wurden, erhalten eine 15-minütige Infusion mit intravenöser Kochsalzlösung, die über 3 Besuche (Besuch 3, 4 und 5) wiederholt wird. Das Placebo und die aktiven Vergleichspräparate sind nicht voneinander zu unterscheiden.

Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder Scopolamin oder Placebo im Verhältnis 1:1 erhalten. Es werden zufällig permutierte Blöcke der Größen 4 und 6 verwendet, um eine ähnliche Anzahl von Teilnehmern in jedem Arm der Studie sicherzustellen.

Die Randomisierung wird nach dem HDRS-Score bei Studieneintritt stratifiziert (ein Score von

Die Wirksamkeitsergebnisse werden auf Intention-to-Treat-Basis für alle randomisierten Teilnehmer und mit verfügbaren Follow-up-Daten gemäß ihrer randomisierten Zuteilung analysiert. Ein Per-Protokoll-Datensatz ist unter Mehrfachbehandlungen nicht gut definiert, hier könnte er vernünftigerweise als die Teilnehmer definiert werden, die entweder mindestens 1, mindestens 2 oder alle 3 IV-Behandlungen nach der Randomisierung erhalten haben. Sensitivitätsanalysen werden daher am primären Endpunkt durchgeführt, um die Wirksamkeit der Behandlung im Vergleich zu Placebo zu bewerten, indem die ursprüngliche Zuordnung der Teilnehmer und ihr Grad der Therapietreue einbezogen werden. Dies beinhaltet die Untersuchung der kurzfristigen Wirkung der Behandlung in einem Längsschnittmodell und der Gesamtwirkung der Anzahl der IV-Behandlungen, die bei Folgebesuchen nach der letzten IV-Behandlung erhalten wurden.

Für die primäre Wirksamkeitsanalyse des primären Ergebnisses wird erwartet, dass Messungen des HDRS-Scores vor der Randomisierung mit den bei Visite 6 der Behandlung erzielten Scores korreliert werden. Die Mittelwerte bei Besuch 6 werden unter Verwendung eines ANCOVA-Modells zwischen den Studienarmen verglichen. Die Antwortvariable ist die Änderung des HDRS-Scores von Besuch 3 zu HDRS bei Besuch 6, einschließlich des HDRS-Scores bei Besuch 3 als Kovariate im Modell. Die Hinzufügung von stratifizierenden Variablen und anderen Variablen als Kovariaten wird als angemessen betrachtet und im statistischen Analyseplan angegeben. Diese Analyse erhöht die Aussagekraft, signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen zu erkennen. Auf die primäre Ergebnisanalyse wird eine inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung angewendet. Diese Gewichte werden basierend auf dem Kehrwert der Wahrscheinlichkeit abgeleitet, dass die Daten eines Patienten aufgrund seiner Messungen vor der Randomisierung fehlen. Dadurch wird sichergestellt, dass die Schätzung und Schlussfolgerung repräsentativer für alle randomisierten Patienten ist, wodurch Verzerrungen bei der Schätzung des Behandlungseffekts aufgrund von Teilnehmern, die durch Nachbeobachtung verloren gehen, und fehlenden Daten verringert werden.

Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der Behandlung konzentrieren sich auf die Punktschätzung, das Konfidenzintervall und den p-Wert zur Hypothesenbestätigung.