Скополамин при биполярной депрессии (SCOPE-BD)

Биполярное расстройство — это хроническое инвалидизирующее психическое расстройство, характеризующееся повторяющимися эпизодами мании или гипомании и депрессии. Биполярное расстройство можно разделить на биполярное расстройство 1 и биполярное расстройство 2, при этом биполярное расстройство 1 характеризует людей, у которых есть эпизоды мании и депрессии, и биполярное расстройство 2, характеризующее людей, у которых есть эпизоды депрессии с периодами гипомании, но не мании. Биполярное расстройство имеет предполагаемую распространенность примерно 1% и примерно равное соотношение полов. Существующие фармакологические методы лечения биполярного расстройства и, в частности, для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве остаются субоптимальными, а фармакологические стратегии, используемые до сих пор, зачастую эффективны лишь частично. В дополнение к длительности ответа на лечение также часто требуется несколько испытаний лечения, что увеличивает дискомфорт и дистресс пациента. Следовательно, фармакологические механизмы, которые потенциально облегчают депрессивную симптоматику при биполярном расстройстве и улучшают функционирование пациента, могут представлять собой дополнительную фармакологическую стратегию лечения. биполярного расстройства. Ряд недавних исследований показал, что скополамин, антагонист панмускариновых (М) рецепторов, может вызывать быструю антидепрессивную реакцию как при большом депрессивном расстройстве (БДР), так и при биполярном расстройстве и, таким образом, может представлять собой новую терапевтическую стратегию, особенно для лечения биполярного расстройства, у лиц, переживающих депрессивные эпизоды. В этих исследованиях не было отмечено значительных побочных эффектов при лечении скополамином (внутривенно).

Этот антидепрессивный эффект проявлялся быстро в исследованиях, в которых введение осуществлялось внутривенным (в/в) способом. Следует отметить, что те клинические испытания, в которых была продемонстрирована эффективность, были проведены в одном и том же центре (Программа расстройств настроения и тревожных расстройств в Национальном институте медицины). Mental Health in Bethesda, MD) с более поздними испытаниями большего числа людей из этого центра, включая лиц, участвовавших в предыдущих клинических испытаниях. Хотя положительные эффекты были отмечены для эпизодов депрессии как при БДР, так и при биполярном расстройстве, фактическое число участников с биполярным расстройством было ограничено.

В меньшем количестве исследований использовались другие потенциальные способы введения скополамина. Предыдущее исследование внутримышечного введения скополамина не продемонстрировало антидепрессивного эффекта, в то время как одно исследование перорального скополамина в качестве аугментирующего агента продемонстрировало антидепрессивный эффект, хотя это исследование не продемонстрировало быстродействующий эффект, как показано в исследованиях внутривенного введения скополамина, и не включало лиц с биполярное расстройство. Кроме того, пероральный скополамин имеет очень ограниченную биодоступность, составляющую ~4 %. Исследования, касающиеся применения скополамина с использованием трансдермального пластыря для лечения депрессивных эпизодов, еще не опубликованы.

Это одноцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное клиническое исследование фазы IIb. Исследование будет спонсироваться Национальным университетом Ирландии (NUI) в Голуэе, а роль спонсора будет координироваться Центром клинических исследований HRB в Голуэе (CRFG). Местом будет Университетская больница Голуэя, Голуэй, и деятельность на этом месте также будет координироваться CRFG. Участники будут посещать Службу охраны психического здоровья Голуэя-Роскоммона, в том числе специализированную биполярную клинику в Голуэе, и будут направлены лечащей клинической бригадой из-за пережитого депрессивного эпизода; или пациенты, которые ранее посещали NUI Galway/HRB-CRFG с интересом к участию/или участвовали в исследованиях и изъявили желание участвовать в будущих исследованиях; или пациенты, которые напрямую обращаются к исследовательской группе с просьбой об участии.

Участниками исследования будут взрослые (как мужчины, так и женщины), страдающие биполярным расстройством и переживающие депрессивный эпизод как минимум средней степени тяжести. Диагноз биполярного расстройства (биполярное расстройство 1 или 2) будет установлен на основании интервью с участниками структурированного клинического интервью для DSM-V (SCID-RV) с оценкой тяжести депрессивного эпизода с использованием рейтинговой шкалы депрессии Гамильтона (HDRS) (HDRS ≥ 14 для включения в исследование) при скрининге.

Первичным результатом в этом исследовании является изменение тяжести депрессивных симптомов, измеренное по Шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS). Распределение 25 участников в каждой группе обеспечит мощность ≥85% для выявления на 50% более низкого балла по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) в группе скополамина по сравнению с группой плацебо. Это предполагает потерю для последующего наблюдения ≤12%. Также ожидается, что потребуется набрать около 60 участников, чтобы гарантировать, что 50 участников имеют право на рандомизацию после вводного периода плацебо.

Посещение после скрининга (посещение 1); во время визита 2 все участники получат вводную дозу плацебо (100 мл физиологического раствора для внутривенных вливаний). Посещение для скрининга (посещение 1) и посещение 2 могут происходить в один и тот же день. В течение 7 дней после посещения 2 участники будут рандомизированы (посещение 3) для получения либо плацебо (n = 25), либо 4 мкг/кг скополамина (n = 25) внутривенно в 100 мл физиологического раствора в течение 15 минут при посещении 3 (день 0). , 4 (дни 2–6) и 5 ​​(дни 6–10), с интервалом не менее 2 дней между внутривенными инфузиями (посещения 2, 3, 4 и 5). Два последующих визита (посещения 6 и 7) состоятся на 15-й день (+/- 5 дней) и на 29-й день (+/- 7 дней). Между визитами 5 и 6 должно пройти не менее 2 дней, а между визитами — 3 дня. Посещения 6 и 7. Участники, рандомизированные в группу плацебо, получат одну 15-минутную инфузию внутривенного физиологического раствора, повторенную в течение 3 посещений (посещения 3, 4 и 5). Плацебо и активные препараты сравнения будут неотличимы друг от друга.

Участники будут случайным образом распределены для получения либо скополамина, либо плацебо в соотношении 1:1. Случайным образом переставленные блоки размеров 4 и 6 будут использоваться для обеспечения одинакового количества участников в каждой группе испытания.

Рандомизация будет стратифицирована по шкале HDRS при включении в исследование (оценка

Результаты эффективности будут проанализированы на основе намерения лечить всех участников, рандомизированных, и с доступными данными последующего наблюдения в соответствии с их рандомизированным распределением. Набор данных по протоколу не является четко определенным для нескольких процедур, здесь его можно разумно определить как тех участников, которые получили по крайней мере 1, по крайней мере 2 или все 3 внутривенных лечения после рандомизации. Таким образом, анализ чувствительности будет выполняться для первичного результата для оценки эффективности лечения по сравнению с плацебо путем включения исходного распределения участников и их уровня приверженности лечению. Это будет включать изучение краткосрочного эффекта лечения в лонгитюдной модели и общего эффекта от количества внутривенных процедур, полученных при последующих посещениях после окончательной внутривенной терапии.

Ожидается, что для первичного анализа эффективности основного исхода предварительные рандомизационные измерения оценки HDRS будут коррелированы с оценками, полученными на 6-м визите лечения. Средние баллы на визите 6 будут сравниваться в группах исследования с использованием модели ANCOVA. Переменной отклика будет изменение оценки HDRS от визита 3 до HDRS при посещении 6, включая оценку HDRS при посещении 3 в качестве ковариации в модели. Добавление стратифицирующих переменных и других переменных в качестве ковариатных переменных будет сочтено целесообразным и указано в плане статистического анализа. Этот анализ повысит способность обнаруживать существенные различия между группами. Обратное взвешивание вероятностей будет применяться к анализу первичного исхода. Эти веса будут получены на основе обратной вероятности отсутствия данных пациента с учетом их измерений до рандомизации. Это обеспечит более репрезентативную оценку и вывод для всех рандомизированных пациентов, уменьшив погрешность в оценке эффекта лечения из-за того, что участники были потеряны для последующего наблюдения и отсутствовали данные.

Вывод об эффективности лечения будет сосредоточен на точечной оценке, доверительном интервале и p-значении для подтверждения гипотезы.