Klinisk undersøgelse af målretning af CD19 og CD22 kimære antigenreceptor T-lymfocytter i behandling af recidiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, 18-75 år (inklusive tærskelværdien);

2. Histologisk bekræftet som diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), transformeret follikulært lymfom (TFL) eller primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL):

   jeg. Refraktær B-NHL: PD var det optimale respons på standard førstelinjebehandling (dem med intolerance over for førstelinjebehandling var ikke inkluderet i denne undersøgelse); Eller SD efter mindst 4 forløb med førstelinjebehandling, og VARIGHED af SD må ikke overstige 6 måneder efter den sidste behandling; Eller forsøgspersonernes bedste respons på den sidste behandling af andenlinje- eller overbehandling er PD eller SD efter mindst 2 forløb med andenlinjebehandling eller derover, og SD-vedligeholdelsestiden er ikke mere end 6 måneder; Eller:

   ii. Recidiverende B-NHL: efter standard systemisk behandling og fuldstændig remission efter andenlinjebehandling, gentog sygdommen som certificeret af histopatologi, eller recidiv som bekræftet af histopatologi inden for 1 år efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ikke begrænset af tidligere behandlingsmetoder) ;

   iii. Patienter med INVERt follikulært lymfom skal modtage kemoterapi før transformation og opfylde ovenstående definition af recidiverende eller refraktær efter transformation;

3. ifølge Lugano-behandlingsresponsstandarden (2014-versionen) skal der være mindst én evaluerbar tumorlæsion: den længste diameter af injunctional læsionen var > 1,5 cm, og den længste diameter af injunctional læsionen var b> 1,0 cm;
4. Positiv ekspression af CD19 og CD22 i biopsisnit af tumorvæv;
5. Patienter, der har svigtet eller fået tilbagefald efter single-target CAR-T-terapi, kan også blive indskrevet.
6. Forud for undersøgelsen har den godkendte anti-B-NHL-behandling, såsom systemisk kemoterapi, generel strålebehandling og immunterapi, været afsluttet i mindst 2 uger;
7. ECOG≤1；
8. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
9. Absolut antal neutrofiler ≥ 1×109/L;
10. Blodpladeantal ≥50×109/L;
11. Absolut lymfocyttal ≥1×108/L;

12. Tilstrækkelig organfunktionsreserve:

    1. ALANIN aminotransferase og aspartat aminotransferase ≤ 2,5× UNL (øvre grænse for normal værdi);
    2. Kreatinin-clearance-hastighed (Cockcroft-Gault-metoden) ≥60 ml/min;
    3. Serum total bilirubin ≤1,5× UNL;
    4. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) af forsøgspersonen blev diagnosticeret ved ekkokardiografi ≥50 %, og der blev ikke observeret nogen klinisk signifikant perikardiel effusion, og ingen klinisk signifikante EKG-abnormaliteter blev observeret;
    5. under naturligt indendørs luftmiljø er den grundlæggende iltmætning på > 92 %;
13. Der kan etableres veneadgang påkrævet til opsamling, og der er ingen kontraindikationer for leukocytopsamling;
14. Kvinder i den fødedygtige alder havde negativ graviditetstest under screeningsperioden og før administration og gik med til at tage effektive præventionsforanstaltninger mindst et år efter infusion; mandlige forsøgspersoner med fertile partnere skal acceptere at bruge effektiv barrierepræventionsmetode mindst et år efter infusion og undgå sæddonation;
15. Frivillig underskrift af informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre tumorer (undtagen helbredt ikke-melanom hudkræft, livmoderhalskræft in situ, overfladisk blærekræft, brystkanalcarcinom in situ eller andre ondartede tumorer med fuldstændig remission i mere end 5 år);
2. Personer med alvorlige psykiske lidelser;
3. En historie med arvelige sygdomme såsom Fanconi-anæmi, Schrader-syndrom, Costerman-syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigtsyndrom;
4. En historie med allogen stamcelletransplantation;
5. Hjertesygdom med grad III-IV hjertesvigt [New York Heart Association (NYHA) klassifikation] eller myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina pectoris eller andre klinisk signifikante hjertetilstande inden for året før indskrivning;
6. Tilstedeværelsen af ​​et hvilket som helst indlagt kateter eller drænrør (f.eks. perkutan nefrostomirør, galdedræningsrør eller pleura/peritonealt/pericardial kateter), hvilket tillader brugen af ​​et dedikeret centralt venekateter;
7. Personer med en historie med CNS-lymfom, cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser;
8. En historie eller sygdom i centralnervesystemet, såsom krampeanfald, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom, der involverer CNS;
9. Resultaterne af en af ​​de følgende virologi-ELISA-tests var positive: HIV-antistof, HCV-antistof, TPPA, hepatitis B-overfladeantigen;
10. Der var aktive infektioner, der krævede systematisk behandling inden for 2 uger før en enkelt indsamling;
11. Personer med en kendt alvorlig allergisk reaktion over for cyclophosphamid eller fludarabin eller med en allergisk konstitution;
12. En historie med en autoimmun sygdom (f.eks. Crohns sygdom, leddegigt, systemisk lupus erythematosus), der har forårsaget skade på de terminale organer eller kræver systemisk immunsuppressive/sygdomsmodulerende lægemidler inden for de seneste 2 år;
13. Lungefibrose er til stede;
14. Har modtaget behandling i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før deltagelse i dette forsøg, eller datoen for underskrivelse af det informerede samtykke er inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter den sidste medicin, der blev brugt i det sidste andet kliniske forsøg;
15. Dårlig overholdelse på grund af fysiologiske, familiemæssige, sociale, geografiske og andre faktorer, ude af stand til at overholde forskningsprogrammet og opfølgningsplanen;
16. Tilstedeværelsen af ​​en komorbiditet, der kræver systemisk kortikosteroidbehandling (≥5 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af andre kortikosteroider) eller andre immunsuppressive midler inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandling blev bestemt af investigator;
17. Ammende kvinder, der ikke ønsker at stoppe med at amme;
18. Enhver anden betingelse, som forskeren anser for uhensigtsmæssig at indgå i undersøgelsen.