Клиническое исследование воздействия на Т-лимфоциты химерных антигенных рецепторов CD19 и CD22 при лечении рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомы

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, 18-75 лет (включая пороговое значение);

2. Гистологически подтвержденная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), трансформированная фолликулярная лимфома (TFL) или первичная медиастинальная B-клеточная лимфома (PMBCL):

   я. Рефрактерная В-НХЛ: ПД был оптимальным ответом на стандартное лечение первой линии (в это исследование не включались пациенты с непереносимостью лечения первой линии); Или СД после не менее 4 курсов лечения первой линии, а ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ СД не должна превышать 6 месяцев после последнего курса лечения; Или наилучший ответ субъектов на последний курс лечения второй линии или выше — это PD или SD после по меньшей мере 2 курсов лечения второй линии или выше, а время поддержания SD составляет не более 6 месяцев; Или:

   II. Рецидив В-НХЛ: после стандартного системного лечения и полной ремиссии после лечения второй линии, рецидив заболевания, подтвержденный гистопатологией, или рецидив, подтвержденный гистопатологией, в течение 1 года после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (не ограничивается предыдущими методами лечения). ;

   III. Пациенты с фолликулярной лимфомой INVERt должны пройти химиотерапию до трансформации и соответствовать приведенному выше определению рецидивирующей или рефрактерной после трансформации;

3. в соответствии со стандартом ответа на лечение Лугано (версия 2014 г.) должно быть по крайней мере одно оцениваемое опухолевое поражение: самый длинный диаметр присоединенного поражения был > 1,5 см, а самый длинный диаметр присоединенного поражения был b > 1,0 см;
4. Положительная экспрессия CD19 и CD22 в биоптатах опухолевых тканей;
5. Также могут быть включены пациенты с неудачным исходом или рецидивом после монотаргетной терапии CAR-T.
6. Перед исследованием одобренное лечение против В-НХЛ, такое как системная химиотерапия, общая лучевая терапия и иммунотерапия, проводилось в течение как минимум 2 недель;
7. ECOG≤1；
8. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
9. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1×109/л;
10. Количество тромбоцитов ≥50×109/л;
11. Абсолютное количество лимфоцитов ≥1×108/л;

12. Адекватный резерв функции органа:

    1. АЛАНИН-аминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5× UNL (верхний предел нормального значения);
    2. Скорость клиренса креатинина (метод Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин;
    3. Общий билирубин сыворотки ≤1,5× UNL;
    4. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) субъекта была диагностирована с помощью эхокардиографии ≥50%, и не наблюдалось клинически значимого перикардиального выпота, и не наблюдалось клинически значимых аномалий ЭКГ;
    5. в естественной воздушной среде помещений базовое насыщение кислородом > 92%;
13. Доступ к вене, необходимый для забора, может быть установлен, противопоказаний для забора лейкоцитов нет;
14. Женщины детородного возраста имели отрицательный результат теста на беременность во время скринингового периода и до введения и согласились принимать эффективные меры контрацепции не менее чем через год после инфузии; субъекты мужского пола с фертильными партнерами должны согласиться использовать эффективный метод барьерной контрацепции по крайней мере через год после инфузии и избегать донорства спермы;
15. Добровольное подписание информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Другие опухоли (кроме излеченного немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, рака протоков молочной железы in situ или других злокачественных опухолей с полной ремиссией более 5 лет);
2. Лица с тяжелыми психическими расстройствами;
3. Наличие в анамнезе наследственных заболеваний, таких как анемия Фанкони, синдром Шредера, синдром Костермана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга;
4. История аллогенной трансплантации стволовых клеток;
5. Болезнь сердца с сердечной недостаточностью III-IV степени [по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] или инфарктом миокарда, сердечной ангиопластикой или стентированием, нестабильной стенокардией или другими клинически значимыми сердечными заболеваниями в течение года до включения в исследование;
6. Наличие любого постоянного катетера или дренажной трубки (например, чрескожной нефростомической трубки, желчной дренажной трубки или плеврального/перитонеального/перикардиального катетера), позволяющих использовать специальный центральный венозный катетер;
7. Субъекты с лимфомой ЦНС, злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг в анамнезе;
8. История или заболевание центральной нервной системы, такое как судорожный синдром, церебральная ишемия/кровоизлияние, слабоумие, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание, затрагивающее ЦНС;
9. Результаты любого из следующих вирусологических тестов ELISA были положительными: антитела к ВИЧ, антитела к ВГС, TPPA, поверхностный антиген гепатита В;
10. Имели место активные инфекции, требующие систематического лечения в течение 2 нед до однократного забора;
11. Лица с известной тяжелой аллергической реакцией на циклофосфамид или флударабин или с аллергической конституцией;
12. Аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), вызвавшее поражение терминальных органов или требующее применения системных иммунодепрессантов/модулирующих заболевание препаратов в течение последних 2 лет;
13. Присутствует легочный фиброз;
14. Получал лечение в другом клиническом испытании в течение 4 недель до участия в этом испытании, или дата подписания информированного согласия находится в пределах 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) последнего лекарства, использованного в последнем другом клиническом испытании;
15. Плохая комплаентность в силу физиологических, семейных, социальных, географических и других факторов, невозможность соблюдения программы исследования и плана наблюдения;
16. Наличие сопутствующей патологии, требующей терапии системными кортикостероидами (≥5 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы других кортикостероидов) или других иммунодепрессантов в течение 6 месяцев исследуемого лечения определялось исследователем;
17. Кормящие женщины, не желающие прекращать грудное вскармливание;
18. Любое другое состояние, которое исследователь считает неуместным для включения в исследование.