Klinická studie cílení CD19 a CD22 chimérických antigenních receptorových T lymfocytů v léčbě recidivujícího nebo refrakterního B buněčného non-Hodgkinova lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, 18-75 let (včetně prahové hodnoty);

2. Histologicky potvrzeno jako difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), transformovaný folikulární lymfom (TFL) nebo primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL):

   i. Refrakterní B-NHL: PD byla optimální odpovědí na standardní léčbu první linie (ti s intolerancí na léčbu první linie nebyli do této studie zahrnuti); nebo SD po alespoň 4 cyklech léčby první linie a DOBA TRVÁNÍ SD nepřesáhne 6 měsíců po poslední léčbě; Nebo nejlepší odpověď subjektů na poslední léčbu druhé linie nebo vyšší léčby je PD nebo SD po alespoň 2 cyklech léčby druhé linie nebo vyšší a udržovací doba SD není delší než 6 měsíců; Nebo:

   ii. Relaps B-NHL: po standardní systémové léčbě a kompletní remisi po léčbě druhé linie došlo k recidivě onemocnění potvrzené histopatologií nebo k recidivě potvrzené histopatologií do 1 roku po autologní transplantaci krvetvorných buněk (neomezeno předchozími léčebnými metodami) ;

   iii. Pacienti s folikulárním lymfomem INVERt musí před transformací podstoupit chemoterapii a po transformaci splňovat výše uvedenou definici recidivujícího nebo refrakterního;

3. podle standardu Lugano treatment response standard (verze z roku 2014) by měla existovat alespoň jedna hodnotitelná nádorová léze: nejdelší průměr injunkční léze byl > 1,5 cm a nejdelší průměr injunkční léze byl b> 1,0 cm;
4. Pozitivní exprese CD19 a CD22 v bioptických řezech nádorových tkání;
5. Mohou být také zařazeni pacienti, u kterých došlo k selhání nebo relapsu po jednocílové terapii CAR-T.
6. Před zahájením studie byla minimálně 2 týdny dokončena schválená léčba anti-B-NHL, jako je systémová chemoterapie, celková radioterapie a imunoterapie;
7. ECOG≤1；
8. Očekávané přežití ≥3 měsíce;
9. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1×109/l;
10. počet krevních destiček ≥50×109/l;
11. Absolutní počet lymfocytů ≥1×108/l;

12. Přiměřená rezerva funkce orgánů:

    1. ALANINaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 2,5× UNL (horní hranice normální hodnoty);
    2. Rychlost clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultova metoda) ≥60 ml/min;
    3. Celkový bilirubin v séru ≤1,5× UNL;
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) subjektu byla diagnostikována echokardiograficky ≥50 % a nebyl pozorován žádný klinicky významný perikardiální výpotek a nebyly pozorovány žádné klinicky významné abnormality EKG;
    5. v přirozeném prostředí vnitřního vzduchu je základní saturace kyslíkem > 92 %;
13. Lze zajistit přístup do žíly potřebný pro odběr a pro odběr leukocytů neexistují žádné kontraindikace;
14. Ženy ve fertilním věku měly negativní těhotenský test během období screeningu a před podáním a souhlasily s přijetím účinných antikoncepčních opatření nejméně jeden rok po infuzi; muži s fertilními partnerkami musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepční metody alespoň jeden rok po infuzi a vyhýbat se dárcovství spermatu;
15. Dobrovolný podpis informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Jiné nádory (kromě vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, duktálního karcinomu prsu in situ nebo jiných maligních nádorů s kompletní remisí po dobu delší než 5 let);
2. Osoby s těžkými duševními poruchami;
3. anamnéza dědičných onemocnění, jako je Fanconiho anémie, Schraderův syndrom, Costermanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně;
4. Historie alogenní transplantace kmenových buněk;
5. Srdeční onemocnění se srdečním selháním stupně III-IV [klasifikace New York Heart Association (NYHA)] nebo infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční stavy během jednoho roku před zařazením;
6. Přítomnost jakéhokoliv zavedeného katétru nebo drenážní trubice (např. perkutánní nefrostomická trubice, žlučová drenážní trubice nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katetr), umožňující použití vyhrazeného centrálního žilního katetru;
7. Subjekty s anamnézou lymfomu CNS, maligních buněk mozkomíšního moku nebo mozkových metastáz;
8. Anamnéza nebo onemocnění centrálního nervového systému, jako je záchvatová porucha, cerebrální ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění zahrnující CNS;
9. Výsledky kteréhokoli z následujících virologických testů ELISA byly pozitivní: HIV protilátka, HCV protilátka, TPPA, povrchový antigen hepatitidy B;
10. Do 2 týdnů před jednorázovým odběrem se vyskytly aktivní infekce vyžadující systematickou léčbu;
11. Osoby se známou těžkou alergickou reakcí na cyklofosfamid nebo fludarabin nebo s alergickou konstitucí;
12. anamnéza autoimunitního onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes), které způsobilo poranění terminálních orgánů nebo vyžaduje systémové imunosupresivní/onemocnění modulující léky během posledních 2 let;
13. Je přítomna plicní fibróza;
14. podstoupil léčbu v jiném klinickém hodnocení během 4 týdnů před účastí v tomto hodnocení nebo datum podpisu informovaného souhlasu je do 5 poločasů (podle toho, co je delší) posledního léku použitého v posledním jiném klinickém hodnocení;
15. Špatná kompliance způsobená fyziologickými, rodinnými, sociálními, geografickými a jinými faktory, neschopnost dodržet výzkumný program a plán sledování;
16. Zkoušející stanovil přítomnost komorbidity vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (≥5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů) nebo jiných imunosupresivních látek během 6 měsíců od studijní léčby;
17. Kojící ženy, které nechtějí přestat kojit;
18. Jakékoli další podmínky, které výzkumník považuje za nevhodné, aby byly zahrnuty do studie.