Klinische Studie zur gezielten Bekämpfung chimärer CD19- und CD22-Antigenrezeptor-T-Lymphozyten bei der Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, 18–75 Jahre alt (einschließlich Schwellenwert);

2. Histologisch bestätigt als diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), transformiertes follikuläres Lymphom (TFL) oder primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL):

   ich. Refraktäres B-NHL: PD war die optimale Reaktion auf die Standard-Erstlinienbehandlung (Personen mit einer Unverträglichkeit gegenüber der Erstlinienbehandlung wurden in dieser Studie nicht berücksichtigt); Oder SD nach mindestens 4 Zyklen der Erstbehandlung, und die DAUER der SD darf 6 Monate nach der letzten Behandlung nicht überschreiten; Oder das beste Ansprechen der Probanden auf die letzte Zweitlinienbehandlung oder höher ist PD oder SD nach mindestens zwei Zyklen Zweitlinienbehandlung oder höher, und die SD-Erhaltungszeit beträgt nicht mehr als 6 Monate; Oder:

   ii. Rezidiviertes B-NHL: Nach systemischer Standardbehandlung und vollständiger Remission nach Zweitlinienbehandlung trat ein erneutes Auftreten der Krankheit auf, wie durch die Histopathologie bestätigt, oder das Wiederauftreten wurde durch die Histopathologie innerhalb eines Jahres nach der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bestätigt (nicht durch frühere Behandlungsmethoden eingeschränkt). ;

   iii. Patienten mit INVERt-follikulärem Lymphom müssen vor der Transformation eine Chemotherapie erhalten und die oben genannte Definition von rezidivierend oder refraktär nach der Transformation erfüllen;

3. Gemäß dem Lugano-Behandlungsreaktionsstandard (Version 2014) sollte mindestens eine auswertbare Tumorläsion vorhanden sein: Der längste Durchmesser der injunktiven Läsion betrug > 1,5 cm und der längste Durchmesser der injunktiven Läsion betrug b > 1,0 cm;
4. Positive Expression von CD19 und CD22 in Biopsieschnitten von Tumorgeweben;
5. Patienten, die nach einer Einzelziel-CAR-T-Therapie versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben, können ebenfalls aufgenommen werden.
6. Vor der Studie wurde die zugelassene Anti-B-NHL-Behandlung, wie systemische Chemotherapie, allgemeine Strahlentherapie und Immuntherapie, für mindestens 2 Wochen abgeschlossen;
7. ECOG≤1；
8. Erwartetes Überleben ≥3 Monate;
9. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1×109/L;
10. Thrombozytenzahl ≥50×109/L;
11. Absolute Lymphozytenzahl ≥1×108/L;

12. Ausreichende Organfunktionsreserve:

    1. ALANIN-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5× UNL (Obergrenze des Normalwerts);
    2. Kreatinin-Clearance-Rate (Cockcroft-Gault-Methode) ≥60 ml/min;
    3. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5× UNL;
    4. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) des Probanden wurde durch Echokardiographie ≥50 % diagnostiziert, und es wurde kein klinisch signifikanter Perikarderguss beobachtet, und es wurden keine klinisch signifikanten EKG-Anomalien beobachtet;
    5. In einer natürlichen Raumluftumgebung beträgt die Grundsauerstoffsättigung > 92 %.
13. Der für die Sammlung erforderliche Venenzugang kann hergestellt werden, und es gibt keine Kontraindikationen für die Leukozytensammlung.
14. Frauen im gebärfähigen Alter hatten während des Screening-Zeitraums und vor der Verabreichung einen negativen Schwangerschaftstest und stimmten zu, mindestens ein Jahr nach der Infusion wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen; männliche Probanden mit fruchtbaren Partnern müssen mindestens ein Jahr nach der Infusion einer wirksamen Barriere-Verhütungsmethode zustimmen und auf eine Samenspende verzichten;
15. Freiwillige Unterzeichnung einer Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Andere Tumoren (außer geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, duktalem Brustkarzinom in situ oder anderen bösartigen Tumoren mit vollständiger Remission seit mehr als 5 Jahren);
2. Personen mit schweren psychischen Störungen;
3. Eine Vorgeschichte von Erbkrankheiten wie Fanconi-Anämie, Schrader-Syndrom, Costerman-Syndrom oder einem anderen bekannten Knochenmarksversagenssyndrom;
4. Eine Vorgeschichte allogener Stammzelltransplantationen;
5. Herzerkrankung mit Herzinsuffizienz Grad III-IV [Klassifikation der New York Heart Association (NYHA)] oder Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch signifikanten Herzerkrankungen innerhalb des Jahres vor der Einschreibung;
6. Das Vorhandensein eines Verweilkatheters oder eines Drainageschlauchs (z. B. perkutaner Nephrostomieschlauch, Gallendrainageschlauch oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter), der die Verwendung eines speziellen zentralen Venenkatheters ermöglicht;
7. Personen mit einer Vorgeschichte von ZNS-Lymphomen, bösartigen Zellen der Liquor cerebrospinalis oder Hirnmetastasen;
8. Eine Vorgeschichte oder Erkrankung des Zentralnervensystems, wie z. B. Anfallsleiden, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder eine Autoimmunerkrankung des ZNS;
9. Die Ergebnisse eines der folgenden virologischen ELISA-Tests waren positiv: HIV-Antikörper, HCV-Antikörper, TPPA, Hepatitis-B-Oberflächenantigen;
10. Es gab aktive Infektionen, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einzelentnahme eine systematische Behandlung erforderten;
11. Personen mit bekannter schwerer allergischer Reaktion auf Cyclophosphamid oder Fludarabin oder mit einer allergischen Konstitution;
12. Eine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die zu einer Schädigung der Endorgane geführt hat oder innerhalb der letzten 2 Jahre systemische immunsuppressive/krankheitsmodulierende Medikamente erfordert;
13. Es liegt eine Lungenfibrose vor;
14. innerhalb von 4 Wochen vor der Teilnahme an dieser Studie eine Behandlung in einer anderen klinischen Studie erhalten hat oder das Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach dem letzten in der letzten anderen klinischen Studie verwendeten Medikament liegt;
15. Schlechte Compliance aufgrund physiologischer, familiärer, sozialer, geografischer und anderer Faktoren, Unfähigkeit, das Forschungsprogramm und den Nachsorgeplan einzuhalten;
16. Das Vorliegen einer Komorbidität, die eine systemische Kortikosteroidtherapie (≥ 5 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung erforderte, wurde vom Prüfarzt festgestellt;
17. Stillende Frauen, die nicht mit dem Stillen aufhören möchten;
18. Jede andere Bedingung, die der Forscher für unangemessen hält, sollte in die Studie einbezogen werden.