Studio clinico sul targeting dei linfociti T del recettore dell'antigene chimerico CD19 e CD22 nel trattamento del linfoma non-Hodgkin a cellule B ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, 18-75 anni (compreso il valore soglia);

2. Istologicamente confermato come linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare trasformato (TFL) o linfoma primario a cellule B del mediastino (PMBCL):

   io. B-NHL refrattario: la malattia di Parkinson è stata la risposta ottimale al trattamento standard di prima linea (quelli con intolleranza al trattamento di prima linea non sono stati inclusi in questo studio); Oppure DS dopo almeno 4 cicli di trattamento di prima linea e la DURATA della SD non deve superare i 6 mesi dall'ultimo trattamento; Oppure la migliore risposta dei soggetti all'ultimo trattamento di seconda linea o superiore è PD, o DS dopo almeno 2 cicli di trattamento di seconda linea o superiore, e il tempo di mantenimento della DS non è superiore a 6 mesi; O:

   ii. B-NHL recidivato: dopo il trattamento sistemico standard e la remissione completa dopo il trattamento di seconda linea, la malattia si è ripresentata come certificato dall'istopatologia o la recidiva come confermata dall'istopatologia entro 1 anno dal trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (non limitata dai precedenti metodi di trattamento) ;

   iii. I pazienti con linfoma follicolare INVERt devono ricevere la chemioterapia prima della trasformazione e soddisfare la suddetta definizione di recidiva o refrattaria dopo la trasformazione;

3. secondo lo standard di risposta al trattamento di Lugano (versione 2014), dovrebbe esserci almeno una lesione tumorale valutabile: il diametro più lungo della lesione ingiunzionale era > 1,5 cm e il diametro più lungo della lesione ingiunzionale era b > 1,0 cm;
4. Espressione positiva di CD19 e CD22 in sezioni bioptiche di tessuti tumorali;
5. Possono essere arruolati anche pazienti che hanno fallito o sono ricaduti dopo la terapia CAR-T a bersaglio singolo.
6. Prima dello studio, il trattamento anti-B-NHL approvato, come la chemioterapia sistemica, la radioterapia generale e l'immunoterapia, è stato completato per almeno 2 settimane;
7. ECOG≤1；
8. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi;
9. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1×109/L;
10. Conta piastrinica ≥50×109/L;
11. Conta linfocitaria assoluta ≥1×108/L;

12. Adeguata riserva di funzione dell'organo:

    1. ALANINA aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 × UNL (limite superiore del valore normale);
    2. Tasso di clearance della creatinina (metodo di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
    3. Bilirubina totale sierica ≤1,5× UNL;
    4. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del soggetto è stata diagnosticata mediante ecocardiografia ≥50% e non è stato osservato alcun versamento pericardico clinicamente significativo e non sono state osservate anomalie dell'ecg clinicamente significative;
    5. in un ambiente naturale di aria interna, la saturazione di base dell'ossigeno > è del 92%;
13. È possibile stabilire l'accesso venoso necessario per il prelievo e non vi sono controindicazioni per il prelievo dei leucociti;
14. Le donne in età fertile hanno avuto un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening e prima della somministrazione e hanno accettato di adottare misure contraccettive efficaci almeno un anno dopo l'infusione; i soggetti di sesso maschile con partner fertili devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera almeno un anno dopo l'infusione ed evitare la donazione di sperma;
15. Firma volontaria del consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma guarito, del cancro cervicale in situ, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma duttale mammario in situ o di altri tumori maligni con remissione completa da più di 5 anni);
2. Persone con gravi disturbi mentali;
3. Una storia di malattie ereditarie come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Schrader, la sindrome di Costerman o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo;
4. Una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche;
5. Malattie cardiache con insufficienza cardiaca di grado III-IV [classificazione della New York Heart Association (NYHA)] o infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o impianto di stent, angina pectoris instabile o altre condizioni cardiache clinicamente significative entro l'anno precedente l'arruolamento;
6. La presenza di qualsiasi catetere a permanenza o tubo di drenaggio (ad es. tubo per nefrostomia percutanea, tubo di drenaggio biliare o catetere pleurico/peritoneale/pericardico), che consenta l'uso di un catetere venoso centrale dedicato;
7. Soggetti con una storia di linfoma del SNC, cellule maligne del liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali;
8. Una storia o una malattia del sistema nervoso centrale, come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolge il sistema nervoso centrale;
9. I risultati di uno qualsiasi dei seguenti test virologici-ELISA sono stati positivi: anticorpo HIV, anticorpo HCV, TPPA, antigene di superficie dell'epatite B;
10. C'erano infezioni attive che richiedevano un trattamento sistematico entro 2 settimane prima della singola raccolta;
11. Persone con una nota reazione allergica grave alla ciclofosfamide o alla fludarabina o con costituzione allergica;
12. Una storia di una malattia autoimmune (ad es. Morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) che ha causato lesioni agli organi terminali o richiede farmaci sistemici immunosoppressivi/modulanti la malattia negli ultimi 2 anni;
13. È presente fibrosi polmonare;
14. Ha ricevuto un trattamento in un altro studio clinico entro 4 settimane prima della partecipazione a questo studio, o la data della firma del consenso informato è entro 5 emivite (qualunque sia più lunga) dell'ultimo farmaco utilizzato nell'ultimo altro studio clinico;
15. Scarsa compliance dovuta a fattori fisiologici, familiari, sociali, geografici e di altro tipo, incapace di rispettare il programma di ricerca e il piano di follow-up;
16. Lo sperimentatore ha determinato la presenza di una comorbilità che richiedeva una terapia con corticosteroidi sistemici (≥5 mg/giorno di prednisone o dose equivalente di altri corticosteroidi) o altri agenti immunosoppressori entro 6 mesi dal trattamento in studio;
17. Donne che allattano che non vogliono interrompere l'allattamento al seno;
18. Qualsiasi altra condizione che il ricercatore ritenga inappropriata da includere nello studio.